端粒酶在内质网应激中的调控及作用机制

Telomerase plays a pivotal role in aging and cancer by maintaining genome integrity, controlling cell proliferation and regulating tissue homeostasis. However, accumulating evidence indicates that telomerase reverse transcriptase exerts fundamental biological functions independent of its enzymatic activity in telomere maintenance. The molecular mechanisms of the functions of TERT beyond telomeres are poorly understood. Understanding the biological functions of telomerase and the mechanisms of telomerase action would provide opportunities for better therapeutic and prognosis strategies in aging and cancer management. The endoplasmic reticulum is a specialized organelle important for protein synthesis, folding, secretion and quality control, and it plays crucial roles in cell homeostasis and survival. We found recently that hTERT was significantly up-regulated during ER stress. Importantly, we found that over-expression of hTERT promotes cell survival from ER stress-induced cell death. These data indicate that telomerase/hTERT plays a role in ER stress response. The aim of this study is to understand the regulation and function of telomerase/hTERT in ER stress response.

端粒酶与细胞增殖、衰老、调亡及癌变密切相关。近年来研究发现端粒酶催化亚基hTERT在肿瘤发生、基因组稳定性、DNA损伤修复、基因转录以及干细胞增殖等方面具有独立于端粒之外的重要生物学功能。目前这些新功能的分子机制尚未阐明。研究生理病理环境、细胞生理生化过程以及细胞内外因子调控端粒酶的分子机制，对于深入了解端粒酶或hTERT在衰老及肿瘤等相关疾病中的作用机制具有重要科学意义。内质网是蛋白质合成、折叠、加工及其质量监控的重要场所，对维护机体的生理平衡和内环境稳定起到重要作用。本实验室前期工作发现：在细胞内质网应激过程中，端粒酶催化亚基hTERT基因转录和蛋白表达水平显著升高；过表达hTERT可以促进细胞在内质网应激中的存活，提示端粒酶/hTERT参与内质网应激反应。本项目拟研究端粒酶/hTERT在内质网应激反应中的调控及作用机制。

端粒酶与细胞增殖、存活、衰老及癌变密切相关。 研究端粒酶在不同生理病理条件下的调控机制及其所参与的重要细胞生物学过程是端粒酶生物学的关键科学问题。.本项目围绕内质网应激调控端粒酶催化亚基的机制和生物学作用展开: （1）我们在多种肿瘤细胞系中发现内质网应激过程中端粒酶催化亚基hTERT在mRNA及蛋白水平在2-4小时发生表达水平上调。我们在原代小鼠神经元细胞中也同样发现内质网应激激活端粒酶mTERT的表达，这些结果说明内质网应激可以激活端粒酶的活性。（2）在机制方面我们实验结果显示，在我们的实验条件下，内质网应激没有造成基因组DNA损伤及DNA损伤信号的激活。我们发现内质网应激激活了NF-kB信号通路，进而上调端粒酶催化亚基的表达。（3）在生物学功能方面，我们研究发现，hTERT在内质网应激时表达上调，可以促进细胞在内质网应激发生时的细胞存活，减轻内质网应激诱导的细胞凋亡。（4）在生物学意义方面，我们知道肿瘤细胞在肿瘤微环境中因为缺氧和旺盛的糖代谢，肿瘤细胞处于内质网应激状态，正常细胞可能不会存活，但肿瘤细胞可以抵抗内质网应激，端粒酶表达升高可以是肿瘤细胞抗内质网应激的原因之一。在本项目的实施过程中，发表包括Aging Cell, Nature Communications, Nucleic Acids Res等5篇标注的SCI论文，培养3名硕士研究生。