基于干预ufmylation修饰的DMAPT抗肿瘤作用新机制

Dimethylamino parthenolide (DMAPT) has a definite anti-tumor effect, but its anti-tumor mechanism has not been fully elucidated. It was been found in previous study that ribosomal protein L10 (RPL10) is one of the targets of DMAPT and can be ufmylated by UFM1 in pancreatic cancer cells. Meanwhile, DMAPT can promote the expression of UFL1, the E3 ligase of ufmylation system. Therefore, we hypothesize that DMAPT may affect the development of pancreatic cancer by regulating the ufmylation level of RPL10. The ufmylation of RPL10 will be studied as the breakthrough point to further validate the ubiquitin-like modification of RPL10 in pancreatic cancer cells, explore the role of DMAPT on RPL10 ufmylation and illuminate the ufmylation process and mechanism of RPL10. The new anti-tumor mechanism of DMAPT will be further revealed by exploring the influence of ufmylated RPL10 on pancreatic cancer cells and the downstream target and signaling regulation network. All these will provide a new idea and theoretical basis for the study of DMAPT chemotaxis and the design of DMAPT anti-tumor derivatives.

二甲胺基小白菊内脂（DMAPT）具有明确的抗肿瘤作用，但具体抗肿瘤作用机制尚未完全阐明。本课题组前期研究发现，核糖体蛋白L10（RPL10）是DMAPT在胰腺癌细胞中的作用靶点之一，且存在ufmylation修饰，而DMAPT能促进ufmylation系统中E3连接酶UFL1的表达。因此，我们推测DMAPT可能通过调控RPL10的ufmylation修饰水平以影响胰腺癌的发生发展。本项目以RPL10的ufmylation修饰为切入点，进一步确证胰腺癌细胞中RPL10的ufmylation修饰并研究DMAPT对该修饰的调控作用，阐明RPL10的ufmylation修饰过程和机制；通过探索RPL10发生ufmylation修饰后对胰腺癌细胞的影响及下游靶点和信号调控网络，进一步揭示DMAPT的新抗肿瘤作用机制，为DMAPT成药性研究和设计新型抗肿瘤衍生物提供新的思路和理论基础。

核糖体蛋白L10（Ribosomal protein L10, RPL10）除了参与核糖体的组织和蛋白质的合成，还存在ufmylation修饰，但是这种修饰发生于哪些特定的组织或细胞中，发挥什么样的功能仍然未知。本项目以RPL10为研究对象，验证胰腺癌细胞中RPL10的ufmylation修饰，并研究该修饰所发挥的生物学功能以及与胰腺癌发生发展的关系。我们在胰腺癌细胞系和胰腺癌病人样本中验证了RPL10的ufmylation修饰，初步鉴定了其修饰位点，通过干预修饰相关蛋白UFL1、UFSP2和RPL10本身的表达发现了影响胰腺癌细胞增殖、周期改变和克隆形成的表型，进一步研究发现与Notch1、Dvl2和c-Myc的表达相关。本研究为阐明RPL10的ufmylation修饰与胰腺癌发生发展之间的关系奠定了基础，也为通过干预RPL10的ufmylation修饰治疗胰腺癌提供了新的思路。