基于Sigma-1受体信号通路的化学小分子的设计合成及其抗癌活性研究

Sigma-1 (σ1) receptor is the important drug target, and signal transduction pathways and mechanisms involved in the actions of σ1 receptor ligands in cancer biology suggested that σ1 receptor play important roles in cancer. the potential therapeutic contributions of their pharmacologic ligands in oncology have been a hot area of basic research and the international pharmaceutical. Unfortunately, this has been hampered due to the lack of σ1 receptor ligand with high affinity and selectivity besides excellent antitumor activity. Especially, research in this field has not been reported in China. Therefore, the project will be focus on discovering the σ1 receptor inhibitor based on apoptosis signaling pathway, combined with the structure of carbonyl 1,4 '- linked piperidine alcohol derivatives developed recently by us, through rational drug design and structural optimization. Furthermore the identification of important physiological functions of σ1 receptor ligands and evaluation pharmacologic effects of the novel compounds with the clinical significance including regulation of σ1 receptor signaling pathway with tumor disease animal models, lay the foundation to provide new lead compounds for new drug for cancer treatment.

Sigma-1(σ1)受体作为重要的药物作用靶点，其信号转导机制研究表明，σ1受体在肿瘤重大疾病中具有重要作用，其药理配体在肿瘤治疗中的作用一直是基础研究和国际制药领域的热点。然而目前具有高亲和力和选择性的σ1受体配体还较少，尤其是具有优良抗癌活性的σ1受体配体更是屈指可数，特别是我国对该领域的研究还甚少报道。因此，本项目针对σ1受体细胞凋亡信号通路，结合我们新发展起来的羰基1,4'-联哌啶醇类σ1受体配体的结构，通过合理药物设计及结构优化,发现在肿瘤重大疾病中具有重要功能的σ1受体信号通路抑制剂，鉴定具有重要生理功能的σ1受体配体，研究具有临床意义的新型化合物对相关σ1受体介导的信号通路的调控，结合肿瘤疾病动物模型，评价其药理效应，为肿瘤治疗提供新的先导化合物，为新药创制奠定基础。

Sigma-1(σ1)受体作为重要的药物靶点，其配体在肿瘤治疗中一直是研究热点。本项目针对σ1受体细胞凋亡信号通路，结合新发展起来的羰基1,4’-联哌啶醇类σ1受体配体的结构，通过合理药物设计及结构优化,为肿瘤治疗提供新的先导化合物。首先以1,2,3,6-四氢吡啶为起始原料，经过一系列氧化、环氧开环、还原、手性拆分最终得到八种具有1,4-联哌啶醇结构的σ1受体配体，基于环氧乙烷衍生物有两个反应位点C3和C4，通过锂盐加入，发展了区域选择性生成C4开环衍生物的合成策略和不对称催化初步摸索，完成羰基1,4’-联哌啶醇类化合物分子结构的修饰和优化。接着对这些σ1受体配体进行受体亲和力评价和潜在的乳腺癌细胞株（MCF-7）抗肿瘤活性研究，体外细胞毒活性筛选发现此类化合物MCF-7具有潜在的抗肿瘤活性，IC50值在52.68~176.77 µM范围内。构效关系研究表明与母体1,4’-联哌啶醇上4位直接相连的芳香环上的电子效应对抗肿瘤活性有影响，供电子基团将加强其抗肿瘤活性，而吸电子取代基则减弱其抗肿瘤活性；而与4’位直接相连的芳香环上的给或吸电子基团都降低其抗肿瘤活性；与4’位直接相连的芳杂环吡啶基团由于其对σ1受体较低的亲和力而抗肿瘤活性最低，表明影响活性的因素不再是电子密度而是立体位阻。同时还发现右旋体的活性最高，外消旋体次之，左旋体活性最差，这与相关的报道基本一致，说明σ受体是人类乳腺癌细胞的作用靶点，为进一步研究其作用机制及其它类型的抗肿瘤活性提供了参考。此外还利用σ受体配体有良好靶向性且能快速内化到靶细胞，采用含二硫键的链接，通过酯键与临床广泛使用的蒽环类抗肿瘤药物且能自发荧光阿霉素（Dox）偶联，获得3个σ受体配体偶联物。体外模拟药物释放、CCK-8和激光共聚焦偶联实验表明偶联物分子能进入细胞并断裂二硫键释放出游离药物分子，其抗肿瘤活性与阿霉素相当（MDA-MB-231细胞株，IC50值为2 µM）。流式细胞实验进一步揭示了偶联药物分子与阿霉素分子进入细胞的方式不一样，前者主要通过主动运输，而后者主要通过细胞内吞，以上初步结果表明基于σ受体介导的配体药物偶联物在抗肿瘤生物学研究方面具有重要意义。