间歇低氧诱发血管内皮功能损害的基因调控机制

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）与高血压具有很强的相关性。夜间慢性低氧（CIH）是OSAHS的典型病理生理改变。实验性研究直接证实CIH可导致高血压的发生。间歇低氧诱发高血压的主要机制除与外周交感神经活性、颈动脉体化学感受器的敏感性有关外，还和内皮细胞功能损害密切相关。本课题组前期研究表明，间歇低氧环境下大鼠血管内皮细胞功能受损，本研究在此基础上应用分子生物学方法进一步研究血管内皮活性物质合成过程中关键酶（如内皮素转换酶、内皮性一氧化氮合成酶）的mRNA水平和转录活性，从基因水平揭示间歇低氧诱发内皮功能损害的机制。为了进一步明确间歇低氧诱发高血压机制中，交感神经与内皮功能之间的关系，我们同时还测定了儿茶酚胺合成过程中的关键酶酪氨酸羟化酶的基因表达改变。一旦明确了间歇低氧诱导血管结构和功能改变的机制，就有可能逆转或干预这些过程，从而为OSAHS合并高血压的预防和治疗提供依据。

研究背景：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）与高血压具有很强的相关性。夜间慢性低氧（CIH）是OSAHS的典型病理生理改变。实验性研究直接证实CIH可导致高血压的发生。间歇低氧诱发高血压的主要机制除与外周交感神经活性、颈动脉体化学感受器的敏感性有关外，还和内皮细胞功能损害密切相关。本课题组前期研究表明，间歇低氧环境下大鼠血管内皮细胞功能受损，本研究在此基础上应用分子生物学方法进一步研究血管内皮活性物质合成过程中关键酶，如内皮素转换酶（ECE）、内皮性一氧化氮合成酶（eNOS）及儿茶酚胺合成过程中的关键酶酪氨酸羟化酶（TH）的mRNA水平，揭示间歇低氧诱发内皮功能损害的机制。.主要内容: 建立间歇低氧及持续低氧大鼠模型，研究睡眠呼吸暂停模式间歇低氧暴露下大鼠血压的变化情况，通过测定血管活性物质一氧化氮（NO）和内皮素（ET）水平观察内皮功能与血压的关系，通过测定去甲肾上腺素评价交感神经兴奋性与血压的关系。通过检测大鼠颈动脉体ECE, eNOS, TH mRNA基因表达水平研究影响内皮功能及交感神经兴奋性的关键酶在间歇低氧诱发高血压发病中的作用。研究内容均按标书计划完成。.重要结果：本研究证实睡眠呼吸暂停模式间歇低氧诱发大鼠血压明显升高，从低氧4周开始显著高于对照组和持续低氧组。慢性间歇低氧可以引起大鼠颈动脉体内皮素合成酶和酪氨酸羟化酶mRNA水平上调及内源性一氧化氮合成酶mRNA水平下调，并呈现低氧程度和时间的依赖性，慢性间歇低氧诱发血管活性物质ET-1明显增加，NO明显降低，从而引起血管内皮功能损伤，且呈现低氧程度依赖性。血管活性物质NO、ET-1代谢紊乱及交感神经兴奋性增强诱发大鼠高血压的形成。.科学意义：研究发现睡眠呼吸暂停模式的间歇低氧诱发血管活性物质NO、ET-1代谢紊乱及交感神经兴奋性增强从而引发大鼠高血压的形成。从而为OSAHS合并高血压的预防和治疗提供依据。在该项基金支持下，已发表SCI期刊收录论文1篇，中华级期刊收录论文1篇，核心期刊收录论文4篇，另有第十六届亚太呼吸年会会议发言1篇，国家级会议大会发言1篇，省市级会议发言2篇。该实验完成过程中联合培养硕士研究生顺利毕业1人。