Dicer在慢性乙型病毒性肝炎恶性转化过程中的作用

Dicer是RNAi途径的关键酶，在肿瘤组织中表达异常；我们发现在大多数慢性乙型肝炎及肝癌组织中Dicer表达降低；在肝脏中敲除Dicer导致肝癌发生；这些结果提示Dicer表达降低可能是慢性乙型肝炎恶性转化的重要原因之一。通过solexa测序我们发现在肝细胞中1500余种小RNA、19种长非编码RNA（long noncoding RNA,lncRNA）的表达受Dicer调节。本项目拟研究在小鼠肝脏中降低Dicer表达是否能够诱导肝癌发生；研究Dicer能够通过miRNA在肝细胞中调节哪些蛋白的表达；研究受Dicer调节的lncRNA对细胞增殖、凋亡、克隆形成以及迁移等的作用及其分子机理；研究Dicer及其调节的lncRNA在正常肝组织、慢性乙型肝炎、肝硬化及肝癌组织中的表达情况；阐明Dicer及lncRNA在慢性乙型病毒性肝炎恶性转化过程中的作用及其分子机理。

Dicer是RNAi途径的关键酶，在肿瘤组织中表达异常；我们发现在大多数慢性乙型肝炎及肝癌组织中Dicer表达降低；在肝脏中敲除Dicer导致肝癌发生；这些结果提示Dicer表达降低可能是慢性乙型肝炎恶性转化的重要原因之一。本项目从以下三个方面研究了Dicer在在慢性乙型病毒性肝炎恶性转化过程中的作用及其分子机理：（1）Dicer能够切割7SL RNA生成不同长度的片段，这些片段能够调节细胞膜糖蛋白和HBsAg的表达，HBsAg通过调节miRNA表达抑制机体的抗肿瘤免疫应答；（2）Dicer通过一系列miRNA如miR-581,miR-34a等参与肿瘤发生发展； （3）Dicer与SIRT7相互作用，在DNA损伤时调节组蛋白H3K18的乙酰化，并调节肿瘤细胞的增殖。本项目的研究可能为慢性乙型病毒性肝炎及肝癌的早期诊断、治疗和预防提供新思路。.在本项目的资助下，申请人作为联系作者发表文章7篇，总影响因子近40，单篇最高影响因子9.11。参加英文专著编写一部。培养研究生16名，青年骨干教师2名。获得省部级科技进步一等奖和二等奖各一项。