MDSCs在乙型病毒性肝炎慢性化过程中的作用及机制研究

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are a heterogeneous population of cells that has a remarkable ability to suppress T-cell.Our initial research has confirmed that the frequency of circulating MDSCs may play certain roles in chronicity and long-term liver damage of hepatitis C.We recently discovered that a higher percentage of MDCSs was detected within the population of PBMC in peripheral blood of chronic HBV patients compared with healthy people.We speculate that the presence of MDSCs could contribute to an inadequate immune response against the virus, leading to chronic infection.To further confirm this hypothesis, we will combine clinical sample analysisand experimental studies to:1) Investigate the role of MDSCs in patients of different hepatitis B virus (HBV) infection status, and select main cytokines promoting the accumulation of MDSCs;2)Demonstrate that the accumulation of MDSCs during HBV infection may facilitate and maintain HBV persistent infection in vitro;3)Define key molecules and signaling pathways regulating the process of accumulate MDSCs and suppress T-cell responses.The prospective results not only help to unveil the mechanisms of chronic hepatitis B(CHB), but would also contribute to the rational design of MDCSs function-dependent, immune-based therapies.

髓源性抑制性细胞(MDSCs)具有强大的免疫抑制功能，我们前期研究已证实MDSCs高表达与丙型肝炎慢性化密切相关。我们最近又发现：MDSCs在慢性乙型病毒性肝炎患者外周血中的表达频率较健康人高。因此，我们推测：MDSCs的聚集与活化可能是引起乙型病毒性肝炎慢性化的一种机制。本课题拟：首先以HBV既往急性感染者、慢性HBV携带者、慢性乙型肝炎患者、乙肝肝硬化患者为研究对象，探讨MDSCs在不同病程乙肝患者体内所起的作用和临床意义，并筛选出与MDSCs聚集、增殖相关的细胞因子，进一步利用体外实验鉴定出MDSCs聚集、激活及其作用机制相关的主要成分及信号分子，证实HBV感染时MDSCs聚集、增殖并发挥免疫抑制作用的机制。所得结论不仅有助于揭示乙型病毒性肝炎慢性化的新机制，还有望通过干预MDSCs的表达水平，为促进病毒清除、阻止乙型病毒性肝炎慢性化提供理论依据。

髓源性抑制细胞(MDSCs)具有强大的免疫抑制功能，其聚集与活化可能参与乙型肝炎病毒(HBV)相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）的发生和发展。本研究以HBV-ACLF患者为研究对象，探讨MDSCs在HBV-ACLF患者体内所起的作用和临床意义，筛选出与MDSCs聚集、增殖相关的细胞因子，进一步利用体外实验探索MDSCs激活及其作用机制。我们的研究结果表明HBV-ACLF患者外周血MDSCs频率显著升高，高于健康对照和慢乙肝患者，且中晚期患者MDSCs频率明显高于早期患者；外周血MDSCs频率与CD4+T细胞频率、CD8+T细胞频率、CD8+T细胞胞内CD3-ζ链表达水平以及生物化学指标ALB、PTA呈负相关，与生物化学指标ALT、TBIL、INR、MELD评分水平呈正相关；在病情好转的HBV-ACLF患者的外周血中，MDSCs呈逐渐下降的趋势，而在病情恶化或临死亡的患者的外周血中先下降，后升高，MDSCs频率整体保持较高水平。为进一步探索HBV促进MDSCs聚集、激活的机制，我们用健康人外周血PBMC与HepG2.215或HBsAg共培养，结果发现HepG2.215或HBsAg均可诱导MDSCs产生，在此基础上我们进一步用HBV-ACLF患者外周血PBMC与HepG2.215共培养，结果发现HepG2.215也可诱导MDSCs产生，而且产生的MDSCs这与我们在HBV-ACLF患者体内观察到的一致。鉴于HBV相关肝癌的分子发病机制一直是国内外研究的热点，肝癌的进展、转移及预后与MDSCs发挥免疫抑制作用、STAT3- miR-21轴的表达上调等相关，我们将进一步探讨STAT3- miR -21轴在HBV-HCC中对外周血或肿瘤组织中对MDSCs的调节机制。所得结论不仅有助于阐明miR-21与MDSCs之间的调节关系，还有望为肝癌的治疗提供新的方向。