慢性肝炎恶性转化的分子机制研究

肝癌是炎症相关性肿瘤的一个典型代表，为研究慢性炎症向恶性肿瘤转化的分子机制提供了一个理想模型。利用基因工程小鼠业已证实：IL-6、LTβR和转录因子NF-kB信号通路在肝癌发生中具有关键作用。我们前期研究中发现，给HBV转基因小鼠注射抗共刺激分子4-1BB抗体，非特异性激活CD8+ T细胞，引起肝脏淋巴细胞浸润，炎症因子的产生，导致小鼠肝脏慢性炎症、肝纤维化、肝硬化、最终发展至肝癌。本项目将在前期研究基础上，利用该小鼠模型构建模拟临床慢性乙型肝炎恶性转化的系统实验研究体系；系统研究炎性细胞和因子、免疫调节分子和关键转录因子在慢性肝炎恶性转化中的动态变化及其规律；联合蛋白和化学小分子干扰策略，重点探讨LT和IL-6信号通路、转录因子NF-kappaB和STAT3在慢性肝炎恶性转化中的作用及调控机制，揭示慢性乙肝向肝癌转化的分子机制。

肝癌是炎症相关性肿瘤的一个典型代表，为研究慢性炎症向恶性肿瘤转化的分子机制提供了一个理想模型。我们前期研究中发现，给HBV 转基因小鼠注射抗共刺激分子4-1BB 抗体，非特异性激活CD8+T 细胞，引起肝脏淋巴细胞浸润，炎症因子的产生，导致小鼠肝脏慢性炎症、肝纤维化、肝硬化、最终发展至肝癌,该模型较好模拟了临床慢性肝炎向肝癌发展的病理过程。本项目在前期研究基础上，利用该小鼠模型构建模拟临床慢性乙型肝炎恶性转化的系统实验研究体系；利用不同时间点采集的肝脏组织标本，采用高通量的qPCR技术对microRNA分子的表达进行定量检测. 建立了慢性肝炎恶性转化过程中的microRNA动态变化表达谱; 利用新一代测序技术进行全基因组和全外显子深度测序，扫描不同病期肝组织和同一组织不同病灶组织细胞的基因变异，系统分析上述小鼠肝癌模型不同病理阶段的细胞群体遗传多样性和群体结构，鉴定驱动肿瘤发生与发展的重要突变，，从细胞群体进化角度探讨炎症驱动细胞恶变和肿瘤发生过程中细胞逐步适应新环境的多基因作用机制，为更好地理解、预防和控制癌症提供理论依据。