中脑-海马多巴胺能投射在电针促进吗啡成瘾大鼠受损海马LTP恢复中的作用及机制

长期使用吗啡可引起中脑腹侧被盖区（VTA）多巴胺（DA）能神经元结构及功能损害，而海马又直接受到来至VTA DA能的神经支配，因此慢性吗啡处理可能通过损害VTA DA能神经元进而使DA在海马齿状回释放减少而引发内侧穿通通路（MPP）-齿状回（DG）突触可塑性改变，进而促成药物诱发的病理性学习记忆过程。我们前期的工作已证明电针能够缓解动物阿片戒断症状；抑制吗啡条件性位置偏爱（CPP）的表达和重建；改善VTA DA能神经元形态和功能，同时提高VTA BDNF 表达。本项目欲采用大鼠慢性吗啡依赖模型，检测：1. 吗啡戒断后大鼠MPP-DG LTP的变化；2. 电针治疗后大鼠MPP-DG LTP的恢复情况；3. 通过VTA BDNF的局部灌注与阻断来研究吗啡戒断后MPP-DG LTP的变化，电针治疗对其恢复作用机制是否与其上调VTA BDNF表达以及促进DA在DG局部的释放有关。

单次暴露到成瘾性药物会在中脑腹侧背盖区（ventral tegmental area ,VTA）的多巴胺（dopamine, DA）能神经元兴奋性突触上产生一种NMDA受体依赖的突触增强。所有成瘾性药物都能增加VTA投射靶区包括海马的DA浓度。DA释放在海马能调节海马的可塑性及药物相关的记忆。运用在体电生理技术，我们发现静脉注射吗啡剂量依赖性地诱发了大鼠海马突触的增强，并且是在VTA而不是齿状回（dentate gyrus, DG）内注射吗啡诱发了这种增强。吗啡诱发的DG突触增强及条件性位置偏爱（conditioned place preference, CPP）行为需要海马内多巴胺D1受体的激活。此外，吗啡诱发的DG突触增强及CPP行为也需要VTA内NMDA受体激活及VTA/DG多巴胺能的联系。这些发现提示VTA内NMDA受体在调节DA介导的海马突触可塑性中起重要作用，可能是吗啡诱发CPP行为产生的重要机制之一。最后，我们初步的实验还表明腹腔注射吗啡能够降低海马DG内pro-BDNF蛋白的表达，并且该效应能够被多巴胺D1受体的激动剂所阻断。