PPARγ信号调制人前列腺癌细胞能量限制抑癌效应和自噬的分子机制

In recent years, the incidence of prostate cancer in China increased year by year. Our series of studies indicated that disruption of nuclear receptor PPARγ signaling leads to carcinogenesis in mouse prostate epithelial cells associated with pathologic autophagy and disordered energy metabolism regulation networks. Rescue of PPARγ isoforms in these cells recovers energy metabolism regulation networks and reverses the biological behaviors of the tumors. We found that human advanced prostate cancer cell lines show abnormal expression patterns of PPARγ isoforms. We suggest that the functional activity of PPARγ signaling is a key of targeting energy restriction-mimetic agents (ERMAs) to effectively induce prostate cancer cell growth inhibition and death in relation to modulation of autophagic response. This proposed research project aims at (1) To investigate whether functional rescue of PPARγ isoforms in human prostate cancer cell lines enhances the effects of energy restriction on inducing cancer cell growth inhibition and death and the molecular mechanisms; ( 2 ) To study the effects of autophagic response on energy restriction-mediated metabolic stress in human prostate cancer cells and the outcomes; (3 ) To evaluate the effects of combinatory chemotherapy of ERMAs and autophagy inhibitors in a new spontaneous human prostate cancer metastases mouse model. Successful completion of these studies will elucidate the relationship between PPARγ signaling-mediated energy restriction strategies and autophagy modulation and its molecular mechanisms, It will lay a solid foundation for launching novel targeted combinatory chemotherapy with ERMAs and autophagy inhibitors in clinical, which will increase the anticancer efficacy, reduce drug dosage, side effects and drug resistance.

近年来，前列腺癌在中国的发病率逐年上升。我们的系列研究表明PPARγ信号丢失导致小鼠前列腺上皮细胞癌变，与病理性自噬发生和能量代谢调控网络失调有关；重建PPARγ亚型可恢复能量代谢调控并逆转生物学行为。我们发现人前列腺癌细胞异常表达PPARγ亚型，认为PPARγ的功能活性是靶向能量限制模拟剂（ERMA）有效诱导癌细胞生长抑制和死亡的关键，并与自噬调制有关。本项目拟重建人前列腺癌细胞株PPARγ亚型的功能活性以研究其增强能量限制诱导癌细胞生长抑制和死亡的效应和分子机制；研究自噬在能量限制诱导人前列腺癌细胞代谢应激反应中的作用和转归；评估ERMA和自噬抑制剂新组合化疗在人前列腺癌-小鼠转移模型中的效应。本项目将阐明人前列腺癌PPARγ信号介导的能量限制策略与自噬调制的关系和分子机制，为临床建立适应症开展ERMA和自噬抑制剂的新组合化疗，增加抗癌疗效和减少药物剂量、副作用和耐药性等打下基础。

近年来，前列腺癌在中国的发病率逐年上升。我们的系列研究表明PPARγ信号丢失导致小鼠前列腺上皮细胞癌变，与病理性自噬发生和能量代谢调控网络失调有关；重建PPARγ亚型可恢复其能量代谢调控，并逆转生物学行为。我们发现人前列腺癌细胞系异常表达PPARγ1/2和PPARγ2亚型，认为PPARγ的功能活性是靶向能量限制模拟剂（ERMAs）有效诱导癌细胞生长抑制和死亡的关键，并与自噬调制有关。本项目在人前列腺癌细胞株 PC-3 中重建 PPARγ2 亚型的表达和功能活性，我们发现PPARγ2重建的PC-3细胞通过调控脂肪和能量代谢相关的信号转导通路，提高能量限制模拟剂 ERMAs 抑制癌细胞的生长、诱导坏死性死亡和间质炎症反应的敏感性。接着，我们通过基因芯片技术检测了PC-3细胞功能性重建PPARγ2亚型后的基因表达谱变化，通过生物信息学分析揭示了PPARγ2信号通路所主导的调控网络。我们成功地建立了人前列腺癌-小鼠肾包膜下（异位）和前列腺导管原位种植（移植瘤）模型，应用于研究PC-3细胞功能性重建PPARγ2亚型的肿瘤生物学变化和ERMAs的治疗效应。另外，我们应用体外和体内实验，发现shRNA静寂正常或良性人前列腺上皮细胞株 NHPrE1 和 BHPrE1 的PPARγ1/2和/或PPARγ2亚型， 通过PTEN/AKT/PI3K 等信号转导通路失调，导致能量代谢紊乱、病理性自噬和自噬性死亡及其癌前病变（PIN）发生。本项目的实验结果提示，人前列腺上皮细胞PPARγ信号通路通过调控能量代谢，调制细胞自噬和自噬性死亡，并与前列腺癌的发生有关；人前列腺癌细胞功能性重建PPARγ2亚型，可以增加 ERMAs 诱导的能量代谢限制、细胞生长抑制和坏死性死亡以及间质炎症反应。我们认为人前列腺癌发生和发展过程中PPARγ特别是PPARγ2在促发自噬和坏死性死亡中担负重要的肿瘤抑制作用。