PPARδ 调控肿瘤细胞代谢与自噬机制

Peroxisome-proliferator-activated receptors （PPARs）family includs PPARα, PPARγ, PPARδ, which plays an important role in regulation of inflammation and cancer. Our previous publications show that PPARγ inhibits tumor growth by inducing NFκB and MUC1-C degradation, in addition, PPARα induces anti-apoptotic Bcl2 protein degradation leading to increased cancer cell chemotherapy sensitivity. In contrast, PPARδ promotes tumorigenesis with unclear mechanisms. Here we found that PPARδ promoted cancer cell glucose and glutamine uptake involved in increased Glut-1 and SLC1A5 expression. In addition, PPARδ inhibited cancer cell autophagy. Based on our preliminary findings, we have given the hypothesis; 1) PPARδ increases the metabolism of glucose and glutamine leading to promotion of tumorigenesis; 2) PPARδ inhibits cancer cell autophagy leading to incresed resistance to chemotherapy. This project will provide novel strategy for cancer treatment.

过氧化物酶体增殖体激活受体（PPARs）家族包括PPARα, PPARγ, PPARδ 三个成员，PPARs 在调节炎症和肿瘤方面发挥重要作用。我们以前的研究发现PPARγ 诱导NFκB、MUC1-C 降解从而抑制肿瘤细胞生长，此外进一步发现PPARα 诱导抗凋亡蛋白 Bcl2 降解，从而增强化疗药物的敏感性。与PPARα，PPARγ 功能相反， PPARδ 促进肿瘤发生，但是 PPARδ 促进肿瘤发生的机制依然不清楚。最近我们发现 PPARδ 促进葡糖糖和氨基酸受体（Glut-1, SLC1A5）的异常表达，从而增加肿瘤细胞葡萄糖、谷氨酰胺的摄取。此外，我们还发现PPARδ 抑制肿瘤细胞自噬。基于我们的初步研究，我们提出假设： 1）PPARδ 增强肿瘤细胞葡萄糖、氨基酸的代谢从而促进肿瘤发生；2）PPARδ 抑制肿瘤细胞自噬从而抑制化疗药物敏感性。本项目将为肿瘤治疗提供新的契机。

研究背景： PPARs包括PPARα, PPARδ, PPARγ三个成员，PPARs 在调节炎症和肿瘤方面发挥重要作用。我们以前的研究发现PPARγ/PPARα抑制肿瘤细胞生长，并增强化疗药物的敏感性。与此相反， PPARδ 促进肿瘤发生，但是 PPARs 调控肿瘤细胞代谢及自噬分子机制不清楚。.研究内容：1）分析PPARδ 调控肿瘤细胞代谢机制，并进一步分析PPARδ 抑制子及激活子对这一过程的影响；2）分析PPARδ 激活子促进肠道炎-癌形成与代谢相关性，并进一步分析AMPK 激活子对这一过程的影响；3）分析EGFR/HSP90/PPARδ 信号调控肿瘤细胞代谢与肿瘤生长机制；4）分析EGFR /PPARδ 信号对肿瘤细胞自噬体的形成，肿瘤生长影响机制；5）分析PPARα 对肿瘤细胞代谢、自噬的影响机制。 .研究结果：1）实验结果表明PPARδ 能直接结合Glut1 和SLC1-A5 基因启动子，并增强其基因、蛋白表达，进而促进肿瘤细胞葡萄糖、氨基酸的摄入。从而激活mTOR 信号介导的肿瘤生长、肿瘤细胞化疗抑制，而PPARδ 抑制子降低这一过程。2）PPARδ 激活子促进AOM/DSS诱导的肠道炎-癌形成，其与增加Glut1 和SLC1-A5基因、蛋白表达相关。此外，进一步分析发现AMPK 激活子Metformin 抑制这一过程。3）EGFR 诱导PPARδ –Y108 磷酸化，从而招募HSP90蛋白到PPARδ，进而维持PPARδ 蛋白稳定。进一步研究发现EGFR/HSP90/PPARδ信号促进肿瘤细胞代谢（Glut1, SLC1A5 表达）并降低肿瘤细胞化疗敏感性。4）鉴定了PPARδ 含有一个LIR （LC3 结合区域）结构域。其结合LC3 蛋白。此外EGFR 诱导PPARδ –Y108 磷酸化，从而增强PPARδ 结合LC3，并抑制肿瘤细胞自噬体的形成。与此相反，EGFR 抑制子降低这一过程。EGFR/PPARδ 抑制肿瘤细胞自噬，进而促进肿瘤生长。5）PPARα 直接抑制肿瘤细胞Glut1 基因、蛋白表达。6）PPARα 诱导Bcl2 蛋白降解，从而诱导肿瘤细胞自噬形成并抑制肿瘤生长。.科学意义： 本项目揭示了PPARδ/PPARα 调控肿瘤细胞代谢重编程及影响肿瘤细胞自噬分子机制，进而分析了对这一过程的干预。本项目将为肿瘤治疗提供新的策略。