硼簇衍生物在硼中子捕获疗法抗癌中的应用

Carborane derivatives and other boron clusters have been widely investigated owing to their important applications in materials, energy, defence and pharmaceutical. Based on the related researches of synthetic methodology, boron clusters could be applied to Boron Neutron Capture Therapy for Cancer, thus deep exploration of their properties both in vitro and in vivo will be performed. Here we propose the following research directions for the first time. 1. Directed by functions of materials and market demands, the unique properties of carboranes such as electron-withdrawing effect, electron-donating effect, rigidity and three-dimentional steric hindrance will be utilized to design and prepare new-type of carborane-based molecules. Highly efficient carborane-based NIR phosphorescent iridium complexes will be synthesized for screening “visible” carborane-based BNCT candidate drug molecules in order to solve the targeting problem of BNCT treatment. 2. Cluster materials which are self-assembled by gold nanoparticles and carborane derivatives may target cancer cells to realize the accurate imaging and treatment of tumors. 3. Taking advantage of large amount of sugars and nucleosides when cancer cells proliferate, 18F isotope labeling biotin-like carborane derivatives are synthesized. These drug precursor molecules combine tumor imaging and treatment. We hope to find some potential drug candidates for further screening with good targeting effect.

碳硼烷及其硼簇衍生物在材料、能源、国防、医药等领域有着广泛及重要的应用。基于相关的方法学研究，将硼簇衍生物应用到硼中子捕获疗法中，由此深入探索其从细胞水平到动物模型的一系列性质。因此本申请围绕以上问题和目标首次提出：一、利用碳硼烷的特殊性质（如推、拉电子效应、刚性、三维空间位阻），以功能为导向，设计合成近红外发光碳硼烷功能化的磷光铱配合物，将其应用于可视化硼中子捕获疗法(BNCT)抗癌药物筛选，提高其靶向性；二、利用金纳米团簇和碳硼烷衍生物的自组装，将自组装团簇分子定向送入肿瘤细胞内，实现对体内癌细胞的精确成像和治疗；三、利用肿瘤细胞增殖对糖类、核苷类分子的大量需求，合成可用于18F标记的类生物素的碳硼烷分子，实现显影、治疗于一体的前体药物分子，以期得到良好靶向效果的候选分子。本申请探索硼簇化学的新应用，强调学术价值与应用潜能的结合，对应重大研究计划中团簇的功能与应用研究!

碳硼烷衍生物在材料、能源、国防、医药等领域有着广泛及重要的应用，而这些应用与碳硼烷C－H键官能团化密不可分。由此衍生出如何有效实现碳硼烷众多惰性的Ｂ－Ｈ键选择性功能化，获得硼位点功能化的特色材料，应用于不同的领域包括硼中子捕获疗法抗癌（BNCT）。基于这个研究目标，获得了如下结果：1. 通过金属活化及导向基团定位，实现了碳硼烷B－H键选择性的功能化包括烷基化、烯基化、多芳基取代等。对于巢式碳硼烷，实现了Pd催化的Click Reaction, 获得了碳硼烷镶嵌的2D-3D 杂化的AIE分子库， 以及碳硼烷嵌入的新型2D-3D 融合的多（杂）环体系。通过电化学催化的绿色反应获得了各类B－X键（X = S、Se、Te、N、P、As、Sb）。通过绿色的光催化手段实现了碳硼烷羧酸的脱羧自由基偶联反应， 获得了各类烷基、烯基及杂环芳基化产物。这些合成方法学的发现为各类碳硼烷衍生物的合成及应用奠定了合成基础，也由此获得了一系列的功能分子如发光化合物，以及用于硼中子捕获疗法的候选药物。2. 利用碳硼烷的特殊性质如推、拉电子效应、三维芳香的刚性结构以及位阻效应等，成功调控了各类有机物的发光性质，获得了高效红光碳硼烷基吖啶类化合物用于细胞成像，及BNCT活性探索。3. 在实验上发现了两类新型的非共价键相互作用，包括cage···pi 及cage···cage弱相互作用，并在理论上研究了其本质及该弱相互作用在调控固态结构、超分子自组装、发光、光热转化以及导电等方面的应用，丰富和发展了弱相互作用的类型。.在该项基金资助下，从合成方法的发现，反应机理的研究，再到性质的探索以及应用初探，极大推进了碳硼烷化学的研究，丰富了碳硼烷化学的内涵，为该类化合物的应用打下良好基础。该基金资助目前已发表了16篇论文（其中J. Am. Chem. Soc.； Angew. Chem.Int. Ed. 7篇）。申请了6个发明专利，其中2个获批。培养了6名博士生， 6名硕士生。