两种金丝桃属植物中的PPAP类成分及其抗肿瘤活性研究

Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols (PPAPs) are a special class of hybrid natural products of both prenylation and polyketide origin, and collectively exhibit a remarkably broad range of biological activities. In recent years, the fascinating chemical structures and intriguing biological activities of PPAPs have attracted widespread attention from phytochemical, organic synthetic, and pharmacological endeavors. Plants of the genus Hypericum, shared abundant resources in china, are a rich source of PPAPs with diverse structures. However, it is not systematic for the current research of these characteristic chemical constituents and their bioactivities. Our previous studies of four Hypericum plants led the isolation of over 180 acylphloroglucinol derivatives (82 new ones) including 11 kinds of novel skeletons. Some PPAPs showed potent antitumor activity in vitro. In addition, An HPLC-UV guided isolation method for PPAP has been preliminary explored in our previous work. This project is aim to study on the PPAP type constituents from H. ascyron and H. patulum and their bioactivity by combing the phytochemical, analytical, and pharmacological methods. The project will promote the research progress of natural PPAPs, and provide new lead compounds and scientific basis for research and development of new drugs.

天然多环多异戊烯基取代间苯三酚(PPAP)是一类由酰基间苯三酚与异戊烯基杂合形成的特色天然产物类群。由于其结构独特、活性显著，近年来已成为天然产物化学、药理学等相关领域的研究热点。金丝桃属(Hypericum)植物富含结构多样的PPAP类化合物，但是目前对此类特色的化学成分及生物活性的研究还不够系统和深入。项目申请者在前期开发了PPAP类成分定向分离的方法，并在新颖结构及其抗肿瘤活性研究方面奠定了较好的基础。本项目拟在此基础上，利用植物化学、分析化学和分子药理学等学科手段，对优选的该属植物黄海棠(H. ascyron) 和金丝梅(H. patulum)中的PPAP类成分及其抗肿瘤活性进行系统的研究。本项目拟推动天然PPAP类化学成分的研究进展，为该属植物资源的综合利用提供依据，为创新药物研发提供先导化合物。

本项目选择了金丝桃属植物黄海棠、金丝梅、扬子小连翘作为研究对象，对其中的PPAP进行了系统的结构和抗肿瘤活性研究，共分离鉴定112个单体化合物，包括55个新化合物。从黄海棠中发现了一系列核心结构为简单环己烷的PPAP衍生物nor-BPAP，它们是由二环[3.3.1]壬烷母核Type A类PPAP经过2,3,4位-碳降解后形成的。其中，norascyronone A 和B具有复杂的6/6/5/6环系新颖骨架，可能由norascyronone C等经过分子内[4 + 2]环化而来。在扬子小连翘的研究中发现了6个新颖的异戊烯基酰基间苯三酚衍生物faberiones A–F。尽管它们与二苯乙烯类化合物具有相似的母核，但它们的苯乙烯取代基更可能是通过酰基间苯三酚的二次酰化合成的，其生源途径应该与常规的二苯乙烯类化合物具有显著的区别。本研究丰富了酰基间苯三酚类天然产物的化学多样性。体外抗肿瘤活性筛选发现了异戊烯基取代酰化间苯三酚hypercalin C、hyphenrone J 和hyperhenone E具有显著的抗肿瘤活性。此外，我们在利用波谱手段鉴定分离得到化合物的结构过程中发现了5个文献报道的PPAP结构被错误分配，因此本项目顺便对这些化合物进行了结构确证研究。上述研究成果已发表 SCI 论文 6 篇，推动天然PPAP类化学成分的研究进展，为该属植物资源的综合利用提供依据；不仅进一步丰富了异戊烯基杂合酰基间苯三酚类天然产物的研究内容，体现了天然产物结构多样性、复杂性和生源途径特殊性的化学之美；同时也发现多个分子具有显著的药理活性，为新型先导化合物的发掘提供了候选。