两种陇产五加属药用植物中具有抗肿瘤活性的茋类成分研究

Acanthopanax brachypus and Acanthopanax leucorrhizus, growing abundantly in Gansu province, are two peculiar medicinal plants of Acanthopanax in China. Their stem barks possess antiinflammatory, antitumor and antithrombosis properties, but chemical constituents and bioactivities are lack of research at home and abroad up to now. In preliminary work, we have firstly discovered antitumor stilbenoids from the methanol extract of the stem barks of the above two plants from Gansu province. Therefore, the active subfractions (ABE6 and ALE5) in ethyl acetate fraction from the methanol extracts will be taken as the research object, on the basis of antitumor activity screening,about 30 stilbenoids with novel structure will be isolated and purified from ABE6 and ALE5 by the application of some isolation techniques, especially the application of high-speed counter-current chromatography (HSCCC), and their structures will be elucidated by spectral and chemical analyses, about 50 derivatives will be obtained by structural modification according to the characteristics of structure, 1-2 drug leads with novel structure, strong activity, higher selectivity and low toxicity, will be optimized by the study of antitumor activity in vitro and in vivo and the analysis of structure-activity relationships.These researches will help clarify the substance basis and pharmacological mechanism about the antitumor activity of the above plants, simultaneously also lay the foundation for the deep study and create the new type of antitumor agents with independent intellectual property of China.

短柄五加（Acanthopanax brachypus）和藤五加（Acanthopanax leucorrhizus）为我国特有的两种五加属药用植物，在甘肃有丰富的资源，其茎皮具有抗炎、抗肿瘤、抗血栓等功效，但至今国内外对其化学成分和生物活性尚缺乏研究。前期研究中，课题组首次从陇产两种植物的茎皮甲醇提取物中发现具有抗肿瘤活性的茋类成分。为此，本项目拟以其甲醇提取物的乙酸乙酯萃取物中的活性组分（ABE6和ALE5）为研究对象，在抗肿瘤活性的跟踪筛选下，采用高速逆流色谱等技术从中分离出约30个茋类成分，利用波谱和化学分析法确定单体结构，并针对其结构特点进行结构改造获得约50个衍生物，经体内外抗肿瘤活性研究和构效关系分析，优选出1-2个结构新颖、活性强、选择性高、毒性低的药物先导物。以阐明两种植物抗肿瘤活性的物质基础和作用机制，也为深入研究进而创制具有我国自主知识产权的新型抗肿瘤药物奠定基础。

短柄五加和藤五加为我国特有的两种五加属药用植物，在甘肃有丰富的资源，其茎皮具有抗炎、抗肿瘤、抗血栓等功效，但至今国内外对其化学成分和生物活性尚缺乏研究。为此，课题组在前期研究的基础上，采用高速逆流色谱等分离技术和抗肿瘤活性跟踪筛选法，首次从陇产两种植物茎皮中分离出32个茋类成分，经波谱和化学分析法确定了单体的结构，确认有9个新化合物；通过选择性的甲基化、去甲基化、异戊烯基化和乙酰化等结构修饰过程，合成出了12个茋类衍生物；抗肿瘤活性评价及构效关系分析表明，羟基、甲氧基和异戊烯基的引入有助于增强茋类成分的细胞毒性，特别是对顺式-茋类成分的增强效果更为明显。同时优选出3个结构新颖、活性强、选择性高、毒性低、具有潜在开发前景的抗肿瘤药物先导物，分别是4,3′-二异戊烯基-3,5′-二羟基-5,4′-二甲氧基-(E)-二苯乙烯、1,9,10-三甲氧基-6H-二苯并[b,f]噁辛英-6-酮和1,9,10-三羟基-6H-二苯并[b,f]噁辛英-6-酮，体外对人乳腺癌细胞（MCF-7）、结肠癌细胞（HT-29）和肝癌细胞（SMMC-7721）均显示较强的抑制活性（IC50依次为6.1 μM、7.65 μM和9.76 μM）。通过系统总结国内外有关五加属植物化学成分的研究成果，编著出版《五加属植物化学成分研究》1部（约50万字），在《Fitoterapia》等国外学术期刊上发表研究论文8篇，举办国内学术会议1次，参加国际及国内学术会议3次，培养硕士研究生3名、中青年教师4名，组建科技创新团队1支。.本项目研究成果，不但填补了两种植物在化学成分及药理活性研究方面的空白，而且对阐明两种植物抗肿瘤活性的物质基础和作用机制、揭示茋类成分抗肿瘤作用的构效关系具有十分重要的理论意义，同时为深入研究进而创制具有我国自主知识产权的新型抗肿瘤药物提供有价值的信息。《五加属植物化学成分研究》的出版，也为植物化学、医药学、生物学、食品科学等领域的广大科技工作者和高等院校相关专业的师生提供理论参考。