有机阴离子转运多肽基因多态性对CYP3A4介导的药物相互作用影响机制的研究

孕烷X受体（PXR）是将环境化学信息传递给基因组最重要的核受体，可以调节包括药物代谢酶CYP3A4在内的多种靶基因的表达。遗传因素通过调节肝细胞内PXR配体浓度对PXR活性的影响尚不清楚，本项目拟以PXR激动剂利福平为工具药，应用药代动力学方法和转基因、定点突变等技术，通过对SLCO1B1在东方人群中常见功能变异的研究，探讨肝细胞内PXR配体浓度的改变对PXR激动活性、CYP3A4诱导活性、CYP3A4底物代谢的影响。本研究不仅为解释CYP3A4诱导活性和CYP3A4底物代谢的个体差异提供一条全新的思路；而且为解释和预测临床药物相互作用提供新的理论依据；SLCO1B1转基因细胞系的建立同时可为新型化合物的筛选提供高通量的技术平台。

孕烷X受体（PXR）是将环境化学信息传递给基因组最重要的核受体，可以调节包括药物代谢酶CYP3A4在内的多种靶基因的表达。遗传因素通过调节PXR配体浓度对PXR活性的影响尚不清楚，本项目以PXR激动剂利福平为工具药，应用药代动力学方法和转基因、定点突变等技术，通过对SLCO1B1在东方人群中常见功能变异的研究，探讨PXR配体浓度的改变对PXR激动活性、CYP3A4诱导活性、CYP3A4底物代谢的影响。本研究不仅为解释CYP3A4诱导活性和CYP3A4底物代谢的个体差异提供一条全新的思路；而且为解释和预测临床药物相互作用提供新的理论依据；成功的构建了OATP1B1诱导剂的双荧光报告基因的平台。为筛选通过激动核受体PXR来调节OATP1B1功能的物质提供了科学有效的方法。