胎盘转运体编码基因ABCB1及ABCG2多态性对胎盘药物转运的影响及机制研究

The placenta plays an important role as a site for nutrient and waste exchange between the mother and the fetus. The passage of therapeutic or toxic xenobiotics into the fetus may be profoundly affected by placental transporters. Much evidence has suggested an important role for P-glycoprotein (P-gp/ABCB1), and the breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) in limiting the transplacental passage of pharmacological agents. And several single nucleotide polymorphisms(SNPs) in ABCB1 and ABCG2,which show various frequencies among different populations, have been associated with changed protein expression and function in the intestine and liver, thereby altering drug distribution. In our earlier ex vivo human placental perfusion model study, glyburide and oseltamivir, exhibited various transportation rate among individuals. It is possible that gene polymorphisms accounts greatly for this. On this basis, we bring out this study to invesgate ABCB1and ABCG2 polymorphisms in chinese population and their effects on placental trasporters, meanwhile preliminarily study the possible mechanism, therefore offering an reasonable reference for safe drug use during pregnancy.

药物的胎盘透过性研究是评价妊娠期用药安全性的重要依据，研究表明，P-gp和BCRP是胎盘中负责药物转运的主要转运蛋白。国外研究发现P-gp编码基因ABCB1和BCRP编码基因ABCG2的基因多态性会引起小肠和肝脏上转运蛋白表达及功能的改变，并且ABCB1和ABCG2基因多态性存在显著的种族差异。我们在前期进行的药物胎盘透过性研究中也发现，降糖药格列本脲和抗病毒药奥司他韦在不同个体胎盘间的透过率存在一定差异，推测胎盘转运体编码基因的多态性可能是造成这种现象的主要原因。但是，目前基于胎盘组织的相关研究罕见报道。本课题旨在前期研究的基础上，通过测定中国人群胎盘中ABCB1及ABCG2的基因多态性，研究胎盘中ABCB1、ABCG2基因的多态性与相应蛋白表达以及转运功能的相关性，同时初步探讨胎盘中ABCB1及ABCG2基因多态性影响的机理，为指导妊娠期安全用药提供有力的理论参考依据。

转运蛋白表达量和活性与妊娠期胎儿药物暴露量密切相关，P-gp和BCRP是胎盘药物转运的主要蛋白。研究发现，P-gp、BCRP的编码基因ABCB1、ABCG2多态性会引起小肠和肝脏转运蛋白表达及功能改变。前期研究发现，奥司他韦在不同个体间胎盘透过性存在差异，推测胎盘转运蛋白编码基因多态性可能是造成该现象的主要原因。本课题基于前期数据，研究中国汉族人群胎盘ABCB1和ABCG2基因多态性与P-gp和BCRP蛋白表达和转运活性的相关性。选取ABCB1的rs10248420、rs10276036、rs1045642、rs1128503、rs2235013、rs2235033、rs4148740、rs2032582、rs3213619共9个SNPs位点，ABCG2的rs2231142、rs12505410、 rs2725252、rs2231137、rs7699188共5个SNPs位点，检测基因型并与胎盘上P-gp和BCRP的mRNA、蛋白表达水平进行相关性分析。结果表明，上述14个SNPs基因多态性与胎盘上P-gp、BCRP的mRNA、蛋白表达水平之间差异无统计学意义（n=300）。提取300例胎盘的MVMVs，成功274例。MVMVs单位蛋白P-gp和BCRP转运活性分别为0.109±0.047/ mg（n=274），0.114±0.047/mg（n=274）。结果表明，人胎盘上P-gp和BCRP转运活性均存在个体差异。选取ABCB1 的rs28381796、rs12720464、rs28746504、rs57806198、rs34976462、rs3213619、rs1128503、rs2032582、rs1045642共9个SNPs， ABCG2的rs72552713、rs2231142、rs1061018、rs1448784、rs2231137共5个SNPs检测基因型，并与MVMVs上P-gp、BCRP转运活性进行相关性分析。结果表明，上述14个SNPs基因多态性与胎盘上P-gp、BCRP转运活性之间差异无统计学意义（n=274）。综上所述，中国汉族人群胎盘组织上P-gp和BCRP转运活性存在个体差异，但ABCB1和ABCG2基因多态性与转运蛋白表达量和转运活性不具有相关性。研究结果为后续研究提供了新的思路和方向，为进一步完善妊娠期用药安全性数据提供新的实验室依据。