CXCL12通过促进蜕膜基质细胞CD82的表达控制滋养细胞侵袭能力的分子机制

本课题组首次发现人早孕期滋养细胞分泌趋化因子CXCL12显著提高自身侵袭能力。而蜕膜基质细胞表达CD82通过抑制integrinβ1/MAPK/ERK信号通路，控制滋养细胞侵袭力。有趣地是，我们新近发现滋养细胞及重组细胞因子CXCL12均能上调蜕膜基质细胞表达CD82，然而确切的调节机制尚不清楚。本课题以CXCL12对CD82调控为切入点，深入研究滋养细胞来源的CXCL12是否通过其下游PI3K/AKT及MAPK/ERK信号通路，调控蜕膜基质细胞CD82表达，进而控制滋养细胞的侵袭力；揭示母胎界面以CXCL12和CD82作为传导媒介，通过加强母胎界面滋养细胞和蜕膜基质细胞之间交互对话，得以维持滋养细胞适度侵袭的分子机制。本课题将为滋养细胞疾病如自然流产等发病机理的研究提供理论基础，为制定滋养细胞疾病的防治新策略提供科学依据。

早孕期滋养细胞具有独特的类似于肿瘤细胞的生物学行为，但严格控制的增殖和侵袭行为是胚胎发育及成功妊娠的关键。滋养细胞增殖与侵袭功能异常是自然流产等妊娠相关疾病及滋养细胞肿瘤的主要原因。然而，迄今为止关于母胎界面滋养细胞适度侵袭得以维持的确切机制并不十分清楚，致使人们在阐述生理妊娠本质、探索病理妊娠的诊治方案时仍不能得心应手。本课题组前期工作发现人早孕期滋养细胞分泌趋化因子CXCL12 显著提高自身侵袭力。而蜕膜基质细胞（DSCs）表达CD82 通过抑制integrinβ1/MAPK/ERK 信号通路，控制滋养细胞侵袭力。因此，本项目在前期工作的基础上，继续着眼于CXCL12和CD82在协调滋养细胞和DSC间的交互作用，并展开其在滋养细胞侵袭行为稳态调节中的分子机制研究。我们发现：1）人早孕期滋养细胞高表达CXCL12，不表达CD82；而DSCs低分泌CXCL12,但表达CD82；2）滋养细胞来源的CXCL12通过促进DSCs中NF-κB和p53的活化，抑制β-catenin的核转位，进而上调DSCs表面CD82的表达；3）滋养细胞来源的CXCL12，一方面以自分泌的方式促进自身侵袭；另一方面通过旁分泌上调DSCs的CD82表达来抑制滋养细胞侵袭力，从而通过加强滋养细胞和DSCs交互对话来维持滋养细胞的侵袭行为稳态，利于正常妊娠的建立和维持。这些工作拓展了我们对正常早孕期滋养细胞侵袭行为调节机制理解。此外，我们发现：1）不明原因流产患者蜕膜组织中CD82表达异常升高。提示蜕膜组织异常高表达CD82可能导致滋养细胞侵袭力异常减弱，最终诱发自然流产。2）低浓度环孢素A（CsA），可放大滋养细胞CXCL12的作用，进一步加强滋养细胞和DSCs间的交互作用进而维持滋养细胞侵袭行为稳态。这些研究结果提示低浓度CsA对于治疗滋养细胞侵袭力异常减弱的相关疾病可能具有临床应用价值，具体的作用机制和应用前景仍需要进一步研究加以完善。