FGF21调控小胶质细胞介导的神经免疫炎症促进2型糖尿病缺血性脑卒中后神经功能的修复

Ischemic stroke is one of the most serious complications of diabetes, and about 30% of patients with cerebral ischemia are associated with type 2 diabetes mellitus (T2D). T2D ischemic stroke has severe brain damage, higher mortality and severe long-term disability rate. One of the main characteristics of cerebral ischemia in T2D is that the brain tissue is aggravated by pro-inflammatory reaction. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a potent regulator of glucose and lipid metabolism, and it also has potent anti-pro-inflammatory and tissue repair functions. Our previous studies have shown that recombinant human FGF21 can inhibit the activation of microglia, reduce the area of cerebral infarction, and promote the recovery of neurological function of T2D stroke in mice. In this project, we will combine in vitro and in vivo experimental systems to test our hypothesis: after T2D cerebral ischemia, recombinant human FGF21(rhFGF21) functions in modulating abnormal metabolisms, while rhFGF21 activates FGFR1/ beta -klotho complexes in microglial cells, resulting in promoting cell nucleus PPAR gamma activity and inhibiting NFkB activity, consequently modulating microglia cell phenotype and function, in order to maintain the immune inflammatory microenvironment homeostasis, which benefits neuron repair and synapses plasticity, and finally leads to better neurological function recovery. This project will shed light on the key role of FGF21 in the regulation of synaptic plasticity and repair of neurological function through the regulation of microglial activation, and provide new drug targets for the treatment of T2D stroke.

缺血性脑卒中是糖尿病的严重并发症之一，大约30%的脑缺血患者伴有糖尿病且90%为2型糖尿病（T2D）。T2D脑缺血患者脑损伤加重，具有较高的死亡率和严重致残率，其病理的一个主要特点是加重脑神经组织炎症反应，目前尚无有效的治疗药物。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是新近发现的一个强效安全的糖脂代谢调节因子，具有强大的抗炎和组织修复功能。前期发现在小鼠T2D脑缺血模型中，重组人FGF21能抑制促炎性小胶质细胞激活，减少其脑梗死面积，促进神经功能恢复。本项目拟从体内和体外水平上验证：FGF21在改善T2D脑缺血后代谢异常的同时，通过激活小胶质细胞中FGFR1/β-klotho复合物，促进细胞核中PPARγ的活性和抑制NFκB的活性，对T2D脑缺血后小胶质细胞表型和功能进行调控，来维护免疫炎症微环境的稳态、修复神经元和突触的可塑性，从而促进脑功能的修复，为T2D脑卒中的治疗提供新的药物靶点。

缺血性脑卒中是糖尿病的严重并发症之一，大约30%的脑缺血患者伴有糖尿病且90%为2型糖尿病（T2D）。T2D脑缺血患者脑损伤加重，具有较高的死亡率和严重致残率，其病理的一个主要特点是加重脑神经组织炎症反应，目前尚无有效的治疗药物。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是新近发现的一个强效安全的糖脂代谢调节因子，具有强大的抗炎和组织修复功能。我们通过高脂饮食/低剂量链脲佐菌素（HFD/STZ）联合诱导2型糖尿病小鼠模型，构建小鼠光化学脑卒中（PT）损伤模型，并给予重组人FGF21（rhFGF21）治疗。实验结果发现rhFGF21降低了T2D脑卒中小鼠的梗死面积并减轻了神经功能损伤。rhFGF21给药通过调节促炎和抗炎细胞因子的分泌来改善糖尿病小鼠脑卒中后神经功能缺陷。rhFGF21减弱了小胶质细胞/巨噬细胞向M1表型的极化和卒中后脑部外周血免疫细胞的聚集，增加了小胶质细胞/巨噬细胞向M2表型的极化。在T2D小鼠脑缺血后GSDMD、NLRP3和Caspase-1先后表达于神经元和小胶质细胞中，其中脑缺血急性期所发生的焦亡和炎症小体的表达主要存在于神经元，而继发性神经功能损伤期主要存在于小胶质细胞中。 给予rhFGF21干预均能有效抑制炎症小体及焦亡相关蛋白的表达，改善神经功能损伤以及降低神经炎症反应。总之，实验结果表明源性给予 rhFGF21 治疗通过调节小胶质细胞/巨噬细胞介导的神经炎症，促进了2型糖尿病脑卒中的功能恢复，并且该神经保护作用可能与抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体激活和减少细胞焦亡相关。