缺血性脑卒中后锂盐通过抑制NLRP3炎症小体活化促进神经功能恢复的机制研究

Ischemic stroke is a common neurological disorder, it is very important to develop neuroprotective drugs for promoting the recovery of neurological function. The neuroinflammation caused by the activation of NLRP3 inflammasomes blocks the recovery of neurological functions after ischemic stroke and also triggers the morbidity of complications, dementia or depressive disorder. Lithium is a classic antimanic drug. In our previous studies, we discovered that lithium could improve neurological function-related behaviors, depressive-like behaviors and cognition-related behaviors after ischemic stroke. Moreover, lithium inhibited the activity of NLRP3 inflammasomes induced by ischemic stroke. In this project, we will prove the neuroprotective mechanism of lithium via inhibiting the activity of NLRP3 inflammasomes after ischemic stroke in vivo and in vitro. According to recent studies, we speculate that lithium could increase the level and function of β-catenin by inhibiting the activities of GSK3β and FOXO3a, which contribute to the entry and function of β-catenin in nucleus. β-catenin could bind with TCF4 and compose β-catenin/TCF4 complex in nucleus. This complex could trigger the expression and activity of STAT3, the latter may increase the level of mitochondria UCP2 which could suppress the activity of NLRP3 inflammasomes by decreasing the production of ROS. This project will mainly study the inhibitory mechanism of NLRP3 inflammasomes regulated by lithium, and this study will also be used to reveal the neuroprotective mechanism of lithium for promoting the recovery of neurological functions after ischemic stroke. Our study will provide new ideas for the ischemic stroke patients’ clinical rehabilitation therapy.

缺血性脑卒中是常见的神经系统疾病，研发具有促进神经功能恢复作用的药物，对患者的临床康复治疗具有重要意义。缺血性脑卒中后NLRP3炎症小体活化引起的神经炎症是阻碍神经功能恢复，诱发痴呆或抑郁并发症的主要因素。锂盐是经典的抗躁狂药物，我们近期研究显示缺血性脑卒中后，锂盐不仅可降低NLRP3炎症小体活化，还可改善小鼠的运动感觉、认知和抑郁相关行为学表现。本课题将从动物和细胞实验层面，分别揭示缺血性脑卒中后锂盐产生神经保护作用的药物机理：锂盐可通过抑制GSK3β和FoxO3a活性，分别从促进入核和解除干扰两个角度，提高β-catenin/TCF4复合体在核内的水平及功能，该复合体可通过增加STAT3活性增高线粒体上UCP2蛋白水平，进而减少ROS生成抑制NLRP3炎症小体活化，起到神经保护作用。研究锂盐通过抑制神经炎症促进神经功能恢复的作用机制，可为缺血性脑卒中患者的康复治疗提供新思路。

脑卒中会导致神经元的退化和死亡，以及运动功能的丧失，并经常发生认知障碍和抑郁。锂(Li+)是典型的情绪稳定剂，在脑卒中动物模型中具有神经保护作用，但其潜在的机制尚不清楚。在本项目中，我们发现缺血性脑卒中后，锂盐可通过AKT/GSK3β/β-catenin和AKT/FoxO3a/β-catenin两条信号通路调节β-catenin/TCF4/STAT3/UCP2信号通路，进而抑制NLRP3炎症小体活性，从而减轻神经炎症导致的神经细胞损伤，促进运动感觉神经功能损伤的恢复。同时，锂盐对NLRP3炎症小体活性的调控存在神经元与胶质细胞的差异，并且具有脑区差异。利用免疫细胞化学、核磁共振成像和细胞分选以及随后的mRNA和蛋白质定量，我们证明了锂盐可以减少梗死体积，改善运动功能，并缓解相关的认知和抑郁障碍。综上所述，本研究揭示了锂盐在脑缺血性卒中时的神经保护作用的分子机制，为进一步扩大锂盐在脑缺血性卒中治疗中的临床应用提供了理论依据。.此外，我们围绕锂盐、情感障碍、神经元和胶质细胞等项目关键内容做了更多的探索工作。我们发现与衰老相关的甲状腺功能减退症增加了肝源性ApoE4通过外泌体转运途径进入大脑，其中ApoE4通过增加神经细胞中的胆固醇水平激活NLRP3炎症小体，进而影响了认知、运动和情绪。我们也证明了睡眠剥夺 (SD) 会刺激NLRP3炎症小体的激活以及星形胶质细胞释放IL-1β和IL-18，而NLRP3炎症小体的激活与SD诱导的抑郁样行为有关，我们认为星形胶质细胞中激活的NLRP3炎症小体减少BDNF是SD诱导的抑郁样行为的关键病理事件，而氟西汀和瘦素的联合治疗改善了SD诱导的抑郁症的治疗结果。.为了解决由于缺乏合适的动物模型导致躁狂症发病机制和药理学的研究进展被严重阻碍的问题，我们通过结合一系列慢性不可预测的节律紊乱 (CURD)开发了一种新型躁狂小鼠模型，并在此基础上申请了一项专利。我们认为，该模型将有助于研究躁狂的分子途径和抗躁狂药物，例如锂盐的药理机制。