基于CCR5三维结构的小分子拮抗剂的发现及生物活性研究

Human immunodeficiency virus (HIV) infection with its clinical progression to AIDS has become one of the fatal diseases in the world. Developing a drug with a new antiviral mechanism and good effect will contribute to a more effective treatment of HIV. C-C chemokine receptor type 5 (CCR5) has been recognized as a major co-receptor in the HIV-1 entry process, also has been considered as one of the best target for the research of anti-AIDS drugs. In this project, we will design and synthesize some novel structure of small molecule CCR5 antagonists based on the lead compound and the structure of CCR5 protein. Then we will carry out a full SAR study for the lead compound, and obtain some better biologically activelead compounds via further biological assay, pharmocokinetic study and safety evaluation.

HIV感染导致的AIDS已成为世界上的致命性疾病，开发出新作用机制、治疗效果好、副作用小的药物将有助于更加有效的治疗HIV。趋化因子受体5(CCR5) 是HIV-1 侵入宿主细胞的主要辅助受体之一，是抗艾滋病药研究的最佳靶点之一。在本项目中，我们拟基于前期研究发现的先导化合物，进一步根据CCR5蛋白三维结构特点，设计并合成系列结构新颖的CCR5拮抗剂并对化合物进行系统的SAR研究，通过生物活性筛选、初步药代动力学研究和初步安全性评价，以期发现活性更优的先导化合物用于临床前候选化合物的研究。

HIV感染导致的AIDS已成为世界上的致命性疾病，开发出新作用机制、治疗效果好、副作用小的药物将有助于更加有效的治疗HIV。趋化因子受体5(CCR5) 是HIV-1 侵入宿主细胞的主要辅助受体之一，是抗艾滋病药研究的最佳靶点之一。因此，开发高效的拮抗剂将能更加有效地治疗HIV。在本研究中，我们取得了一系列重要的研究进展，发现了多个活性优越的CCR5拮抗剂，多个化合物的CCR5拮抗活性优于阳性药马拉维若，同时化合物具有较好的体外抗HIV病毒活性和较低的细胞毒性。尤其是化合物DC521022 获得了进一步的临床前研究基金支持，被选为候选药物正在进行临床前研究。通过本项目的研究基础，为后续的CCR5拮抗剂的研究提供了强有力的支持。相关研究已成文处于投稿阶段，共申请发明专利2项，其中PCT专利1项；申请号：201310746752.8和PCT/CN2014/095421，目前已进入美、欧、日、韩、新、澳、加、俄、巴等9个国家。本项目共培养研究生2名。