SLE相关lncRNA的筛选及其遗传变异与疾病易感性的分子流行病学研究

Previous studies reveal that autoimmune related protein-coding genes play important roles in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE), the non-coding RNAs always get less attention. Recently, a large number of studies suggest that a population of short non-coding RNAs, microRNAs, are involved in SLE onset, however, studies on the association of long non-coding RNAs (lncRNAs) with SLE are very limited. In this project, we will conduct a molecular epidemiology study on the correlation between lncRNAs and SLE through multi-stage case-control study design, detect and compare the lncRNAs expression levels of SLE patients and normal controls by lncRNAs array, replicate the results of lncRNAs array by an independent study cohort, establish the lncRNAs expression profile of SLE and its subtypes with demographic and clinical data; determine the candidate lncRNAs, explore their diagnostic value for SLE; detect the single nucleotide polymorphisms (SNPs) of candidate lncRNAs and their target genes, explore their correlation with genetic susceptibility to SLE. This project will contribute to identify biologic makers for classification and auxiliary diagnosis of SLE, screen the high risk population of SLE, and provide new clues for elucidating the pathogenesis of SLE.

过去认为自身免疫相关的蛋白编码基因在系统性红斑狼疮（SLE）的发病中起重要作用，较少关注非编码RNA。近期大量研究表明短链非编码RNA中的microRNAs参与了SLE的发病，然而关于长链非编码RNA（lncRNAs）与SLE的研究非常有限。课题组拟从分子流行病学层面开展lncRNAs与SLE发病相关性的研究，采用多阶段病例对照设计，利用lncRNAs芯片，检测比较SLE患者与正常对照血浆lncRNAs表达谱，并进行独立验证，结合人口统计学资料和临床资料，建立SLE及其不同临床亚型的血浆lncRNAs表达谱；根据芯片检测结果确定候选lncRNAs，探讨候选lncRNAs对SLE的诊断价值；对候选lncRNAs及其靶基因进行多态性检测，探讨其与SLE遗传易感性的关联。本项目的完成将有助于确定SLE疾病分型和辅助诊断的生物学标记，筛选SLE高危人群，为进一步揭示SLE的发病机制提供新的线索。

本项目从分子流行病学层面开展lncRNAs与SLE发病相关性的研究，采用多阶段病例对照设计，利用lncRNAs芯片，检测比较了SLE患者与正常对照血浆lncRNAs表达谱，并进行独立验证，结合人口统计学资料和临床资料，建立了SLE及其不同临床亚型的血浆lncRNAs表达谱；根据芯片检测结果确定了候选lncRNAs，探讨了候选lncRNAs对SLE的诊断价值；发现血浆linc0597、GAS5、lnc0640、lnc5150和lnc7074联合有望作为SLE潜在的生物标志物；lnc3643、lnc5150和lnc7514联合有望作为鉴别LN和SLE非肾炎潜在的生物标志物；GAS5、lnc0640和lnc5150可能通过MAPK通路参与SLE的发病过程；GAS5、lnc0640、lnc3643、lnc6655和lnc7074可能作为ceRNA，影响靶向miRNAs对其预测靶基因的调控。对候选lncRNAs及其靶基因进行多态性检测，探讨了其与SLE遗传易感性的关联，结果提示Linc0597在表达水平及其与基因多态性的关联性，与疾病活动度的相关性等多个方面表明其可能在SLE的致病过程中起着重要的作用。此外，与健康对照相比，SLE患者PBMCs中lnc0640过表达，而lnc5150水平有所降低，进一步分析发现，SLE合并肾炎病例中lnc3643表达水平低于不伴肾炎病例组，且lnc3643与SLEDAI呈负相关。基因分型结果显示，6个SNPs位点与SLE易感性无关联，但在SLE组中进一步分析发现，lnc5150 rs141561256和lnc0640 rs13039216可能与SLE某些临床症状的发生与否有关联性。本项目研究结果有助于确定SLE疾病分型和辅助诊断的生物学标记，筛选SLE高危人群，为进一步揭示SLE的发病机制提供新的线索。