肿瘤生长抑制因子Rb通过控制能量代谢平衡调节细胞转化作用的机制研究

癌症的成功治疗取决于靶点的特异性。肿瘤生长抑制因子Rb在很多癌细胞中是失活的，非常特异于正常细胞，但由于缺乏对它的深入研究，到目前为止尚未应用于癌症的治疗。在前期研究中，我们发现抑制TSC2的活性能导致代谢失衡从而特异地杀死Rb失活的癌细胞，显示代谢平衡与Rb有着密切关系。我们从代谢的角度重新探索Rb的功能，发现Rb失活后同时拥有两种相互制衡的功能：既可通过导致细胞信号转导失控促进细胞转化，又可通过导致代谢平衡失控抑制细胞转化。Rb的失活，在正常细胞中能够阻止细胞转化，但在癌细胞中却是促进转化的关键因素，因此在Rb失活的癌细胞中必定存在某种途径阻止"Rb失活导致的代谢失衡"从而屏蔽"其抑制细胞转化"的作用，而只发挥出"其促进转化"的作用。本项目将解决Rb是如何控制代谢平衡的及Rb失活的癌细胞是如何控制代谢失衡的，并从中找出能特异杀死Rb失活的癌细胞的分子靶点，为癌症治疗带来新方法、新理念！

本课题主要研究肿瘤生长抑制因子Rb是如何通过调控代谢平衡发挥其生物学功能的。代谢平衡对细胞的生长转化有着决定性的作用，而Rb是一个肿瘤生长抑制因子，能调节诸多生物学过程，如细胞分裂、发育、代谢及死亡等。Rb 在很多癌细胞中是失活的，非常特异于正常细胞，但由于缺乏对它的深入研究，到目前为止尚未应用于癌症的治疗。在前期研究中，我们发现Rb和代谢平衡的调控有着密切关系。在本项目中我们从代谢的角度重新探索 Rb 的功能。我们以Rb敲除的小鼠细胞3T3为模型，证明Rb敲除主要通过控制线粒体活性导致氧化状态和降低线粒体膜势能。我们的结果显示Rb在控制细胞氧化还原水平的过程中起了重要作用，而且Rb调节细胞细胞生长、死亡及转化的功能均和其控制细胞内氧化还原的作用有关。此外，我们的研究结果还显示细胞内的氧化还原状态可能决定细胞的各种生物活性，比如生存、死亡和转化等，而Rb就是其中调节氧化还原的一个重要蛋白。概括起来，我们的结果证明了Rb能调节细胞的氧化还原代谢平衡；Rb能调节线粒体的膜势能；Rb能通过控制ROS（活性氧成分）来调节细胞周期；Rb的状态（有无功能）决定细胞对氧化还原紊乱的敏感性；Rb缺失的细胞只有在合适的氧化还原状态下才能发生转化；虽然氧化还原状态经常和ROS相偶联，但它们并不是总是变化一致的，我们的研究结果显示氧化还原状态而非ROS才是决定细胞能否转化的关键因素；此外我们还在人乳腺纤维细胞（非转化）上验证了上述结果，证明在人正常细胞中，Rb也是决定细胞能否转化的关键因素。综上所述，细胞的氧化还原状态决定着细胞的生命活动：当细胞处于过于氧化或还原的状态时，细胞发生死亡；而偏氧化状态时，细胞生长较快，偏还原状态时，细胞生长较慢，但此时细胞都不能发生转化；只能当细胞处于合适的氧化还原状态时，细胞才能发生转化。Rb能调节细胞的氧化还原状态，当Rb失活时，细胞内的氧化还原状态偏向氧化，细胞虽然生长较快但无法发生转化，因此，对很多肿瘤细胞的发生来说，Rb可能是必须的，这或许可以解释为什么只有一小部分肿瘤细胞发生Rb突变。我们的结果暗示着肿瘤细胞内调节氧化还原的一些关键蛋白可能在控制肿瘤的发生及发展过程起重要作用，可能能做为肿瘤的治疗靶点或诊断指标。在此项目的执行过程中，我开发了相关的研究工具，即能在细胞水平实时检测细胞凋亡的分子传感器，并申请专利且获得授权。