滤泡辅助性T前体细胞异常分化及其靶向调控在干燥综合征中的作用机制研究

Sjögren's syndrome (SS) is a chronic systemic autoimmune disease, characterized by T-cell-mediated and hyperactivity of B-cells. The formation of an ectopic germinal center and the production of autoantibodies in the affected gland of a patient are one of the major causes of the progression of SS. Follicular helper T lymphocyte (Tfh), as a newly discovered subtype of T helper cell, has the important function of regulating B cells, directly assisting B cells proliferation and differentiation in the germinal center.Recently, we identified the precursor subset of follicular helper T cell(pTfh).The pTfh cells are significantly correlated with autoantibodies and disease activity in autoimmune diseases. However, it is still elusive how pTfh differentiate to functioning Tfh and induce SS autoimmunity. This study is going to investigate the chemotaxis, immunological functions, and differentiation of pTfh cells affected by inflammatory cytokines in SS so as to reveal the mechanism of pTfh differentiation and regulation. The pathogenic roles of pTfh in SS will be revealed and novel insight for the development into novel therapies against SS targeting pTfh will be gained.

干燥综合征（SS）是一种T细胞介导、B细胞亢进导致的多系统受累的自身免疫性疾病。患者受累腺体的异位生发中心形成和自身抗体产生是SS发病和病变进展的主要原因之一。滤泡辅助性T淋巴细胞(Tfh)作为新发现的辅助性T(Th)细胞亚型，具有调节B细胞的重要功能，在生发中心内直接辅助B细胞，对B细胞的增殖、分化及抗体产生具有关键作用。本课题组前期在自身免疫病中鉴定了Tfh细胞的前体细胞（pTfh），并初步发现其与抗体产生有关，其中pTfh向Tfh转化的分子机制及其在介导SS等自身免疫中的作用至关重要。本课题将对SS中pTfh向炎症组织趋化的机制及其在SS炎性因子作用下的分化和功能特点进行研究，以揭示SS中的pTfh的分化和调控机制，从而认识这一新型T细胞亚群在SS自身免疫中的作用，并靶向pTfh免疫治疗进行探索，为临床应用提供重要依据。

干燥综合征(SS)是一种T细胞介导、B细胞亢进导致的多系统受累的自身免疫性疾病。患者的受累腺体中异位生发中心形成和自身抗体产生是SS发病和病变进展的主要原因之一。滤泡辅助性T淋巴细胞(Tfh)作为新发现的辅助性T(Th)细胞亚型，具有调节B细胞的重要功能。在生发中心内直接辅助B细胞，对B细胞的增殖、分化及抗体产生具有关键作用。本课题按计划完成了既定的目标。分别在SS患者体内，于外周血和唇腺组织鉴定了Tfh细胞的前体细胞(pTfh)，并发现其与Tfh的趋化因子CXCL13、抗体产生和生发中心（GC）形成有关。本课题进一步研究SS患者在不同免疫状态中pTfh的变化，如炎症活动期，流感疫苗免疫期等，均发现SS患者外周血pTfh亚型发生变化，如果Tfh17，可辅助流感抗体产生的作用，但并不加重患者病情，这对于临床应用疫苗研究提供了重要的证据。本课题在靶向pTfh治疗的临床双盲试验中，应用低剂量IL-2，选择性的上调了Treg细胞，而抑制了pTfh细胞，在SS模型-NOD小鼠动物体内明确可抑制组织内炎症浸润和破坏，如颌下腺的淋巴细胞浸润减少，腺体评分减低，引流淋巴结和脾脏的Tfh细胞减少，从而揭示了SS中的pTfh的分化和调控机制。课题组同时通过临床双盲临床试验验证了该靶向治疗的安全有效性。从而，本课题的研究明确了这一新型T细胞亚群在SS自身免疫中的作用，并针对pTfh的免疫治疗进行探索，为临床应用提供重要依据。