滤泡辅助性T细胞在原发性干燥综合征中的功能及机制研究

Primary Sjögren’s syndrome (pSS) is characterised by progressive inflammation and tissue damage of salivary glands (SG) and lacrimal glands, leading to drymouth and dry-eye symptoms as a result of reduced secretion of saliva and tears. Tfh cells provide essential help for antibody affinity maturation, class switch recombination, and plasma and memory B-cell generation within the GC (germinal center). There is no direct evidence to verify the function and mechanism of Tfh cells in the development of pSS. Our previsou results show that the mice have enhanced Tfh and GC B cell response in cervical lymph node (CLN) during the development of experimental SS (ESS), with the increased production of autoantibody. However, the GC response and autoantibody production in Bcl6fl/fl/CD4-Cre are significantly decreased and the reduction of saliva secretion is partially rescued. Further studies will be conducted to characterize the function and action phase of Tfh cells in ESS using Bcl6fl/fl/CD4-Cre and other genetically modified mice. Analyze the effect of Tfh cells to other Th subsets to explicit the pSS pathogenesis. Demonstrate the characteristics of the Tfh cells involved in ESS. Identify key pathogenic molecules and verify their functions to find novel targets for pSS diagnosis and treatment.

原发性干燥综合征（pSS）是一类累及唾液腺、泪腺等外分泌腺的慢性炎症性自身免疫疾病，典型临床表现为口、眼干燥。Tfh细胞在抗体亲和力成熟、抗体类别转化、以及生发中心（GC）浆细胞和记忆性B细胞的形成具有重要作用。目前关于Tfh细胞在pSS中功能及机制尚无直接证据。我们前期研究发现实验性干燥综合征（ESS）小鼠颈部淋巴结（CLN）中 Tfh细胞及GC B细胞比例及自身抗体分泌增加；敲除Tfh细胞后，ESS小鼠早期唾液分泌减少症状有所恢复，GC B细胞及自身抗体产生减少。本项目将在上述工作基础上利用Bcl6fl/fl/CD4-Cre等工具小鼠进一步明确Tfh细胞在ESS中的功能及作用时相；分析在ESS中Tfh细胞对其他Th细胞的免疫效应，明确pSS的发病机制；阐述参与ESS的Tfh细胞特性，鉴定其发挥致病效应的关键分子并验证其功能，以发现pSS诊断或治疗的新靶点。

原发性干燥综合征(pSS)是一类累及唾液腺、泪腺等外分泌腺的慢性炎症性自身免疫疾病，典型临床表现为口、眼干燥。滤泡辅助性T细胞（Tfh）在抗体亲和力成熟、抗体类别转化、以及生发中心 (GC)浆细胞和记忆性B细胞的形成具有重要作用。目前关于Tfh细胞在pSS中功能及机制尚无直接证据。我们的研究发现实验性干燥综合征(ESS)小鼠颈部淋巴结(CLN)中Tfh细胞、滤泡调节性T细胞（Tfr）及 GC B细胞比例及自身抗体分泌增加。利用转基因小鼠模型在辅助性或调节性T细胞中选择性敲除Bcl6基因，进一步研究了Tfh及Tfr细胞在自身免疫应答中的功能。结果发现Tfr缺失会导致小鼠免疫器官中Tfh细胞及生发中心免疫应答选择性增强，自身抗体产生增加，从而造成小鼠出现晚发的自身免疫性组织损伤，尤其是唾液腺的病理损伤及功能损失。进一步利用小鼠原发性干燥综合征模型进行研究发现，Tfr的缺陷会导致小鼠生发中心免疫应答增强及针对唾液腺抗原的自身抗体产生增加，促进原发性干燥综合征发病进程。而在Tfh缺失则会导致小鼠生发中心免疫应答缺失，小鼠不再出现唾液腺病理损伤。本研究阐释了Tfr细胞的生理病理功能，证实了Tfh／Tfr细胞在抗体介导的自身免疫性疾病中发挥重要作用，为干燥综合征的治疗提供新思路。