具有抗糖尿病活性卡山烷二萜的发现与构效关系研究

Diabetes mellitus is a serious diseases threatening human health. Inhibition of gluconeogenesis and decrease of endogenous glucose production is one of the key ways for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Cassane diterpenoids are a class of natural products with unique structures. A series of cassane diterpenoids have been found in our previous study, some of which exhibited potent gluconeogenesis inhibitory activity. Phanginin A, a potential anti-diabetic compound, could significantly reduce the random and fasting blood glucose in type 2 diabetic ob/ob mice after long-term administration. Therefore, Caesalpinia species, which are rich in cassane diterpenoids, will be selected as this research object. The characteristic chemical constituent will be explored by phytochemical methods, and their gluconeogenesis inhibitory activities will be evaluated by in vitro screening. Then, structural modification, anti-diabetic activity evaluation in vivo and in vitro, and structure-activity relationship of the bioactive constituents will be carried out to find new natural lead compound. This project will also provide the foundation for resource utilization of Caesalpinia species.

糖尿病是危害人类健康的重大疾病，抑制肝脏过度糖异生，减少内源性葡萄糖的生成，是治疗2型糖尿病的重要途径之一。卡山烷二萜是一类结构独特的天然产物，主要存在于豆科云实属植物中。申请人前期研究发现一系列卡山二萜类成分，并发现数个活性显著的抑制糖异生作用化合物。通过体内活性评价，卡山烷二萜phanginin A长期给药后可显著降低2型糖尿病ob/ob小鼠的空腹和随机血糖，是一个潜在抗糖尿病苗头化合物。基于此，本项目拟以富含卡山烷二萜的云实属植物为研究对象，通过植物化学手段定向获取卡山烷二萜类成分，通过体外抗糖异生活性筛选发现活性成分。对活性成分开展结构修饰与抗糖尿病活性评价，阐明构效关系，发现药物先导化合物，为云实属植物资源开发利用奠定基础。

糖尿病是危害人类健康的重大疾病，抑制肝脏过度糖异生，减少内源性葡萄糖的生成，是治疗2型糖尿病的重要途径之一。天然产物结构复杂多样、活性显著，是抗糖尿病活性分子发现的重要来源。本项目系统开展5种云实属植物苏木(Caesalpinia sappan)、大托叶云实(C. bonduc)、云实(C. decapetala)、喙荚云实(C. minax)、鸡嘴簕(C. sinensis)萜类成分研究，从中分离鉴定卡山烷二萜166个，包括新化合物42个。对分离得到的化合物开展糖异生抑制和α葡萄糖苷抑制活性评价，发现9个化合物具有显著糖异生抑制活性，尤其是高含量化合物phanginin A在ob/ob大鼠体内具有显著降糖作用，是潜在抗糖尿病潜在先导化合物。进一步对phanginin A开展结构修饰，合成衍生物65个，通过体外抗糖异生活性评价，发现14个活性非常显著的衍生物，并明确phanginin A糖异生抑制活性的构效关系。研究发现phanginin A衍生物fwo-143主要通过激活SIK1和抑制cAMP/PKA/CREB信号通路抑制肝糖异生，并且fwo-143长期口服给药可显著降低ob/ob小鼠的随机和空腹血糖，fwo-143有望作为候选药物进行深入研究。该研究共发表SCI论文5篇，申请发明专利1件，获授权专利2件，培养研究生2名。通过本项目的实施进一步丰富了云实属植物化学成分和活性的多样性，为云实属植物资源及卡山烷二萜类化合物的开发利用奠定坚实基础。