ERK信号转导通路的时空动力学及其随机效应

以动物细胞的胞外信号调节激酶（ERK）信号转导通路为研究对象，理论上研究该通路的时空动力学和随机效应。首先基于反应动力学原理和实验数据，考虑进激酶与磷酸酯酶的空间分离以及细胞质内各种激酶的慢速率扩散这两个关键的空间效应，建立起ERK信号通路的确定性反应扩散模型，探讨细胞质内活性激酶信号的时空动力学行为；然后考虑进细胞水平所固有的扩散随机性和生化反应随机性，将随机效应与空间效应相结合，建立起单细胞水平的随机反应扩散模型，利用非平衡统计物理学理论和方法研究活性激酶信号的时空随机动力学。本项目的研究意义在于:利用统计物理学方法研究复杂生物系统，建立ERK信号转导通路的时空动力学模型，理论揭示反应扩散过程随机性的影响，从而有助于加深对真实细胞条件下信号转导网络设计原理以及调控机制的系统理解，为基于信号转导通路的肿瘤治疗提供理论依据，并希望为实验提供定量预测。

本项目重点围绕复杂网络方法以及非线性动力学理论在系统生物学中的应用开展工作，研究正常扩散行为下的单酶以及多酶生化反应网络的生物物理现象，密切结合实验进行数学建模并分析其时空动力学行为和随机动力学行为。微观条件下，构建了单酶实验的数学模型并研究单酶米氏动力学；进一步结合实验设计蒙特卡洛模拟方法，分析信号转导网络中支架蛋白数目以及激酶结合强度对信号转导机制的影响。宏观条件下，基于确定性偏微分方程，建立了MAPK信号级联从细胞膜到细胞质空间的反应扩散模型，分析了细胞传播距离、激酶蛋白扩散系数以及反馈强度这三个关键的生物参数；其次提出了一个整合的生物网络模型，研究了振荡的钙信号对于MAPK时空传播动力学的影响；最后我们基于前人单细胞水平的实验数据，建立了一个酵母细胞在cell cycle（细胞分裂）和 mating（细胞交配）之间进行命运抉择的生物网络，阐述了细胞周期Start 检测点的机制。通过本项目，我们分别建立起了MAPK信号通路的微观和宏观数学模型，利用非线性动力学分析和数值模拟揭示了信号转导的时空动力学性质，从而有助于加深对细胞信号转导及其调控过程的系统理解，并希望为实验提供定量预测。在国际著名物理以及生物学术杂志(Physical Review E、Bmc Systems Biology、Europhysics Letters)等发表SCI论文九篇，进行了两次国际学术访问（2010年访问美国加州大学旧金山分校、2012年访问意大利国际理论物理中心），参加了一次国际学术会议（美国新墨西哥州定量生物国际会议），积极参加了数次国内统计物理或复杂网络会议，与国内外专家和同行就生物网络的建模和动力学分析开展了广泛交流和合作。