细胞拥挤环境中反常次扩散对酶催化反应动力学的影响

The research for the effects of Brownian motion of biological .molecules in the living cell on dynamics of biochemical reactions is an important direction of the non-equilibrium statistical dynamics, also a major theoretical issue in the fields of biophysics and soft matter. But the traditional "diffusion-limited" reaction theory under normal Brownian motion can not resolve the biochemical reactions of biomolecules with anomalous Brownian motion in the cellular crowded environment. To address this problem, combined with the new experimental progress in the last two years about enzyme-catalyzed reaction, the project intends to construct the mathematical models, including the microscopic model by using fractional Brownian motion model and the macroscopic model by virtue of fractional reaction-subdiffusion equation. We will study the dynamics of enzyme-catalyzed reaction under anomalous Brownian motion using the non-equilibrium statistical physics and nonlinear dynamics methods. Through this project, the biochemical reactants are extended from the normal Brownian motion to anomalous Brownian motion，the diffusion-limited reaction theory is extended to subdiffusion-limited reaction theoretically.In the application, we will investigate the biochemical reaction characteristics of single-site phosphorylation reaction and multi-sites phosphorylation signal transduction module. Ultimately, we expect to reveal the new spatiotemporal dynamical properties as well as the new bio-physical effects emerged from signal transduction network in crowded cellular environment, and provide the experimental prediction.

研究细胞生物分子的布朗运动对生化反应动力学的影响，是非平衡统计动力学的重要方向，同时也是生物物理和软物质领域的重大理论课题。但是传统正常布朗运动下的"扩散限制"反应理论无法解决细胞拥挤环境中生物分子反常布朗运动相关的生化反应问题。为了解决这一问题，本项目拟结合酶催化反应动力学方面的实验新进展，采用分数布朗运动（微观）以及分数阶反应次扩散方程（宏观）建立酶"反应次扩散"体系的数学模型，综合利用非平衡统计物理理论以及非线性动力学方法，研究生物分子反常次扩散对酶生化反应动力学的影响。通过本项目的开展，在理论上把生化反应物从正常布朗运动推广到反常布朗运动，把"扩散限制"反应理论推广到"次扩散限制"反应理论；在应用方面，结合实验阐述酶催化反应以及信号转导模块的非线性生化反应特征，最终有望揭示细胞拥挤环境中信号转导通路的动力学机制及其生物物理效应，给出实验预测。

研究细胞拥挤环境中生物分子反常布朗运动相关的生化反应问题，是非平衡统计动力学和生物物理的重大前沿课题。本项目分别结合可逆的双分子生化反应、酶催化反应、磷酸根转移反应，从理论上和应用上探讨了反常布朗运动对于生化反应动力学的影响。代表性进展包括：(1)我们研究了反常扩散下可逆的双分子化学反应系统，首先基于连续时间随机行走理论给定了主方程模型，然后推导了宏观的分数阶反应次扩散方程，进一步分析了系统的统计性质，发现分子浓度分数阶矩与时间成线性比率关系，同时发现其中一种反应物的定态分布满足指数衰减。 (2)最近的哺乳动物细胞实验结果表明在细胞拥挤环境中，MAPK级联反应能够由分布型磷酸化过渡到过程型磷酸化机制，我们建立了蛋白质混合型磷酸化机制的数学模型，并引进了细胞拥挤因子和过程型比率系数，模拟结果显示：调节过程型比率能够定性改变MAPK信号模块的动力学响应，使得该级联模块在振荡、双稳以及超灵敏性等状态之间切换，然而细胞拥挤因子只影响信号转导的时间尺度。(3)研究了极弱蛋白-蛋白相互作用如何促进磷酸根的传递，我们关注的极弱相互作用的复合体中的两个蛋白分别是大肠杆菌磷酸转移酶系统中的EI 和EIIAGlc 蛋白，它们之间能够进行磷酸基团的传递，理论分析发现当蛋白浓度超过1 mM 时，则与之匹配的KD 必须大于1 mM，否则会造成信号传递“拥堵”，使信号蛋白浓度增加 带来的“红利”消失。通过本项目的开展，我们揭示了细胞拥挤环境中生化反应以及信号转导模块的非线性特征，为进一步探讨真实细胞环境下的信号转导通路的动力学机制及其生物物理效应打下了基础。成果上，主持人以通讯作者身份发表SCI论文9篇，包括生物物理主流期刊Biophysical journal两篇，另外其他合作成果发表在Angewandte Chemie International Edition、Physical Review E、Chaos等著名期刊。