多取代1,2,4-三唑类衍生物的设计、合成与杀菌活性研究

This study is to design to synthesize the lead structure of 1,2,4-triazole fungicide with high actvity. on the basis of structure-activity relationship of 1,2,4-triazole derivatives and the principle of hybridization, with cheap coumarin, gallic acid as raw material, the methoxyacrylates,benzothiazole,morpholine，piperidine and piperazine fungicidal activity fragments were assembled in the triazole ring, and active structural units such as sulfone,thiadiazole, hydrazone, oxime ethers and oxime esters were introduced. A series of 1,2,4-triazole derivatives were synthesized, whose fungicide activities were also evaluated. In order to illustrate the structure-activity relationship, structural modifications of the synthesized new compounds have been done to optimize the structure of the compounds with the novel high activity, low toxicity and selectivity of as fungicide lead compounds.

本研究针对1，2，4-三唑类杀菌剂的研究开发，拟设计合成具有高活性的新先导结构。该研究在申请者已有的1，2，4-三唑类衍生物构效关系的基础上，根据药物拼合原理，以价廉易得的天然来源原料香豆素、五倍子酸为先导，先合成含香豆素、五倍子酸结构的1，2，4-三唑中间体，以此为母体，然后分别把甲氧基丙烯酸酯、苯并噻唑、吗啉、哌啶和哌嗪等杀菌活性片段拼合到三唑环的不同位置中，同时引入（亚）砜基、噻二唑基、腙、肟醚和肟酯等活性结构单元进行结构多样性衍生，设计合成一系列多取代1，2，4-三唑类衍生物进行杀菌活性测定评价。并对合成的新化合物进行结构修饰，以期阐明构效关系，在此基础上优选出结构新颖、活性高、毒性低、选择性强的化合物作为杀菌先导物。

以香豆素、五倍子酸为原料，先合成含香豆素、五倍子酸及其衍生物结构的1，2，4-三唑中间体，然后分别把吗啉、哌啶和哌嗪等杀菌活性片段拼合到三唑环的不同位置中，同时引入硫醚、（亚）砜、腙和酰胺等活性结构单元进行结构多样性衍生，设计合成了12个系列208个多取代1，2，4-三唑类衍生物。活性测试研究表明,大部分化合物具有较好的抑菌活性。其中化合物：N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-((5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基）乙酰胺、1-(哌嗪-1-基)-2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酮、1-(4-(羟基苯基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酮、1-(4-吡啶哌嗪-1-基)-2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酮和1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酮对灰霉菌具有良好的抗真菌活性，抑制率分别为90.0 %、91.8%、90.1%、93.6%和91.2%，优于对照嘧霉胺（82.8%）。化合物：1-(吗啉)-2-((5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酮对葡萄座腔菌和拟茎点霉菌抑制率分别为89.6 %和91.3%。对葡萄座腔菌和拟茎点霉菌的EC50值为46.6 μg/mL和30.8 μg/mL，均优于对照药剂嘧霉胺(57.6 μg/mL和32.1 μg/mL)，该类化合物进一步的研究正在进行中。