以PI3K-Akt-mTOR为通路的特异性抑制剂的设计、优化及信号转导研究

PI3K-Akt-mTOR信号通路在约三分之二的肿瘤中异常表达，而且该通路的激活会导致放化疗抗性，因此PI3K-Akt-mTOR信号通路成为极具吸引力的药物靶标。我们拟从已有自主知识产权的先导化合物出发，基于激酶及其抑制剂复合物的晶体结构，借助于计算机辅助药物设计，寻找和优化PI3K-Akt-mTOR的先导结构并进行合成，利用各种分子模型和细胞模型研究化合物对信号通路的影响。根据生物活性测试结果，不断完善激酶－小分子配体结合模型，指导先导化合物的结构优化，最终发现该信号通路的特异性抑制剂，并利用特异性的抑制剂进一步研究PI3K-Akt-mTOR信号通路的转导机制，以期发现通路内部或通路之间的相互作用；同时对特异性的抑制剂进行全面的药效学评价和早期的安全性评价及药代动力学研究，确定1～2个药物候选物进行临床前研究。