以苯环为骨架的γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂的设计、合成及生物活性研究

γ-Aminobutyric acid transaminase (GABA-T) is an important target for neuroactive drugs. Vigabatrin, its inhibitor, has therapeutic applications in neurological disorders including epilepsyand drug addiction. Thus study on GABA-T inhibitors has arrested researchers' attention. However, GABA-T inhibitors have been limited to GABA derivatives, which are toxic and bad on pharmacokinetics. The previous study showed 4-hydroxybenzylamine is a potent competitive inhibitor of GABA-T, with satisfactory selectivity, low toxicity and good liposolubility. The project will design and synthesize five kinds of 4-hydroxybenzylamine derivatives used 4-hydroxybenzylamine as a lead compound, based on catalytic mechanism and inhibition mechanism of GABA-T. The inhibitory effects of 4-hydroxybenzylamine derivatives on GABA-T will be investigated, and their IC50 will be detected. We will further research the inhibitory action of the good compounds, propose the inhibitory mechanisms, detect the kinetic parameters, study structure-activity relationships. We also preliminarily evaluate the activity of the good compounds in vivo. The project may develop new GABA-T inhibitors, with stronger inhibitory activity, better selectivity and pharmacokinetics.

γ-氨基丁酸转氨酶(GABA-T)是重要的中枢神经药物靶点，其抑制剂Vigabatrin已用于治疗多种神经系统疾病。因此GABA-T抑制剂的研究受到广泛关注。然而，迄今GABA-T抑制剂局限于γ-氨基丁酸类似物如Vigabatrin，具有毒性较大和药动学不理想等缺点。 前期研究发现对羟基苯甲胺是强烈的GABA-T竞争性抑制剂，具有较高选择性、较低毒性和较好脂溶性。本项目以对羟基苯甲胺为先导化合物，基于酶催化机制和抑制机制，从五方面即氨甲基取代、苯环其他碳原子取代、酚羟基位置改变和取代、氨基取代及苯环生物电子等排设计并合成一系列衍生物，考察其对GABA-T的抑制活性，获得IC50。深入研究高活性衍生物的抑制作用，探索抑制机制，获得抑制动力学参数，研究构效关系，并初步评价高活性化合物的体内活性。 本项目有望发展一类全新的GABA-T 抑制剂，具有更强的抑制活性、更好的选择性和更好的药动学。

γ-氨基丁酸转氨酶(GABA-T)是重要的中枢神经药物靶点，其抑制剂Vigabatrin已用于治疗多种神经系统疾病。因此GABA-T抑制剂的研究受到广泛关注。然而，迄今GABA-T抑制剂局限于γ-氨基丁酸类似物如Vigabatrin，有毒性较大和药动学不理想等缺点。前期研究发现对羟基苯甲胺是强烈的GABA-T 竞争性抑制剂，具有较高选择性、较低毒性和较好脂溶性。本项目以对羟基苯甲胺为先导化合物，基于酶催化机制和抑制机制，从五方面即氨甲基取代(A)、苯环其他碳原子取代(B)、酚羟基位置改变和取代(C)、氨基代取(D)及苯环生物电子等排(E)设计并合成了187个衍生物，考察了对GABA-T的抑制活性。由于生物活性研究的难度较大，研究工作仍在进行中。(A)类化合物的抑制活性都非常高，已发现若干化合物是不可逆抑制剂，可能属于基于机制的抑制剂。(B)类化合物的抑制活性受多个因素影响：氨甲基与酚羟基的相对位置；其他取代基团的电子效应；其他取代基团的空间位阻。(C)类化合物的研究表明，氨甲基与酸性基团的距离有最佳范围，以苯环为中心、氨甲基与酸性基团的角度也有最佳范围。(D)类化合物的抑制活性受多个因素影响，与(B)类化合物有类似之处和不同之处。本项目研究发现了若干高活性化合物，有深入研究价值，可能是潜在的候选药物，研究结果为进一步设计和合成抑制活性更强、选择性更好、毒性更低的GABA-T抑制剂提供了参考。目前取得的这些研究结果有3方面的学术价值：(1) 发展了一类全新的GABA-T抑制剂，突破了GABA类似物的限制；(2) 突破了自杀性底物的概念，扩大了基于机制的抑制剂的范围；(3) 提示苯酚部分在氨基酸类似物的药物设计中可能是潜在的生物电子等排体。