新型磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂的设计、合成及活性研究

许多癌症病人放化疗产生耐受性与磷酯酰肌醇-3激酶（PI3K）信号通路激活有关，PI3K抑制剂可能成为克服放化疗耐受性、提高疗效的有效手段，因而PI3K及其下游信号通路成为抗癌药物的热点靶标之一。PI3K可分为三种亚型，由8个催化亚基和7个调节亚基构成。除了PI3KⅠ型研究较为深入，Ⅱ型和Ⅲ型的生物功能知之甚少。本研究基于PI3K激酶及其抑制剂复合物的晶体结构，借助于计算机辅助药物设计，寻找和优化PI3K的先导结构并进行合成，利用各种分子模型研究化合物对PI3K亚型的选择性,并利用细胞模型和动物模型研究化合物对肿瘤和骨质疏松的影响,以期发现PI3K的特异性抑制剂，为研究PI3K提供特异性小分子探针,并为与PI3K信号通路相关疾病提供药物候选物。