Wnt/β-catenin信号在胃癌发展中对肿瘤免疫的调控作用

Anti-tumor immunity is one of the most important ways of self-defense to counteract tumorigenesis. Tumors usually suppress and escape from the immune surveillance through some mechanisms, thus facilitating its progression. In many types of cancer, activation of Wnt/β-catenin signaling directly promotes the survival and proliferation of tumor cells. Its involvement in cancer development through other mechanisms has also been recently discovered. Gastric cancer is one of the most common cancer types in our country and further deep investigation of its molecular pathogenic mechanisms remains needed. The previous data of my own and other labs’ research has revealed a crosstalk of Wnt/β-catenin signaling with other pathways like NF-κB to regulate the expression of a subset of cytokines and chemokines which may have a crucial regulatory function in tumor immunity, suggesting that Wnt signaling may play a role in tumor immunity. The function of Wnt signaling in gastric tumor immunity is still unknown. The proposed project aims to elucidate the function of Wnt/β-catenin signaling in gastric tumor immunity and the underlying molecular machanisms through in vitro studies of gastric cancer cell lines and immune cells as well as using a mouse model for gastric cancer. The results of this project are expected to add to our understanding of the pathogenic mechanisms of gastric cancer.

肿瘤免疫是自身抵抗肿瘤发生的重要防御手段之一。肿瘤往往通过一些机制抑制并逃脱肿瘤免疫的监视功能，进而使病情恶化。在许多类型的癌症中Wnt/β-catenin信号通路的激活可直接促进肿瘤细胞的存活和增殖。近年来它参与到癌症发生的其他一些机制也逐渐被发现。胃癌在我国是最常见的癌症类型之一，对其发生的分子机制仍需深入的研究。本人和其他实验室的前期研究揭示Wnt/β-catenin信号通过调节其他一些信号通路如NF-κB等的活性从而控制一系列细胞因子和趋化因子的表达。而这些细胞因子和趋化因子在肿瘤免疫中起着重要的调节作用，说明Wnt信号也可能对肿瘤免疫起到调控作用。Wnt信号在胃癌肿瘤免疫中的作用及相关机制尚不清楚。本项目拟通过对胃癌细胞系及免疫细胞的体外研究以及胃癌的小鼠模型的研究来阐释Wnt/β-catenin 信号对胃癌肿瘤免疫的作用及分子机制。研究结果将增加我们对胃癌发病机制的了解。

肿瘤免疫是自身抵抗肿瘤发生的重要防御手段之一。肿瘤往往通过一些机制抑制并逃脱肿瘤免疫的监视功能。在许多类型的癌症中Wnt/β-catenin信号通路的激活可直接促进肿瘤细胞的存活和增殖。胃癌在我国是最常见的癌症类型之一，在人胃癌中经常观察到 Wnt/β-catenin 信号失调。阐明肿瘤免疫微环境对理解肿瘤发生和制定免疫治疗策略至关重要。然而，β-catenin 信号如何调控胃肿瘤免疫微环境仍不清楚。本项目拟解决的关键科学问题包括：(1) β-catenin通路激活是否为胃癌中免疫抑制的主要原因之一？(2) 哪些免疫细胞、趋化通路受β-catenin信号的影响，能否作为胃癌免疫治疗的靶标？. 我们的体外研究揭示了趋化因子 CCL28在胃癌细胞中 是 β-catenin/TCF 的直接转录调控靶基因。β-catenin 激活的 CCL28 在 transwell体外迁移实验中能够募集调节 T 细胞 (Treg)。在由螺旋杆菌Helicobacter (H.) felis 感染和致癌剂 MNU建立的临床相关的小鼠胃癌模型中，通过Wnt信号通路抑制剂 iCRT14 抑制 β-catenin/TCF 活性，从而抑制了胃中 CCL28 表达和 Treg 细胞浸润。而且，抗 CCL28 抗体显著地减弱了 H.felis/MNU 小鼠模型中 Treg 细胞浸润和肿瘤进展。白喉毒素 (DT) 诱导的 Treg 细胞删除抑制了 H.felis/MNU 处理的 DEREG (Foxp3-DTR) 小鼠胃癌进展，明确了 Treg 细胞的肿瘤发展促进作用。由此可见，β-catenin-CCL28-Treg 调控轴可能作为胃肿瘤微环境免疫抑制的重要机制。我们的发现指明了 β-catenin 信号通路在胃癌中的免疫调节作用和 CCL28 抗体治疗胃癌的潜力。. 我们的研究延伸了以前对 Wnt/β-catenin 通路致癌作用的认识主要是通过其对胃癌中细胞增殖、存活和分化的控制，证实了 β-catenin信号通路的免疫调节功能在肿瘤进展中也起着举足轻重的作用。更重要的是，目前的工作表明，CCL28 阻断通过抑制 Treg 细胞浸润表现出惊人的抗肿瘤作用，为胃癌的免疫治疗提供了新思路。