内源性保护因子对心肌损伤的作用及其调节机制的研究

心肌损伤是各种心脏疾病发生发展的基础。心肌存在内源性保护因子，当各种损伤因素作用于心脏时，会激活或上调这些因子。当其不足以抵抗损伤刺激时便导致心肌损伤。因此，明确损伤发生发展中调节内源性保护因子的机理对于有效防治心肌损伤具有重要意义。在前期研究中通过功能基因组学、细胞亚组分蛋白质组学和小分子RNA(miRNA)芯片技术，我们分别从动物心肌中筛选到HSF1、ALDH2、miR-378、miR-379等分子，并通过转基因/基因沉默和体内体外等实验初步观察到HSF1、ALDH2和miR-378具有抑制心脏细胞死亡、促进心肌微血管新生、减轻心肌重构、延长心肌代偿和改善心功能的作用；而miR-379具有抑制HSF1并减少心肌血管新生的作用。在此基础上，本课题进一步研究心肌损伤时这些分子上调下调的机制；它们之间的相互作用关系，以明确心肌损伤时内源性保护因子的作用和调节模式，为有效干预心肌损伤提供依据。

通过本项目的研究，我们观察到HSF1抑制p53促进HIF表达从而促进血管新生逆转压力超负荷介导的心肌肥厚，预防向心衰的发生发展的重要作用及机制。G-CSF可通过HSF1调控STAT3对缺血再灌注心脏发挥保护作用。ALDH2可促进HSP70的表达，进一步抑制JNK和p53的磷酸化，从而抑制心肌凋亡发挥对心脏的保护作用及机制。还观察到micro378在调控HSF1发挥逆转心肌重构的重要作用及机制。此外还观察到高密度脂蛋白下调AT1表达逆转心肌重构而发挥心脏保护作用的新机制。奥米莎坦调控DLL4/Notch1通路抑制压力超负荷介导的心肌重构从而发挥对心脏保护作用。该研究系统地研究了心脏内源性保护作用机制，对于预防心力衰竭的发生发展有积极的意义.