乙醛脱氢酶2：一种新的内源性心肌保护因子的作用和分子机制

心肌细胞凋亡是心力衰竭发展中的关键环节。近年来，我们发现心衰大鼠和人心肌中乙醛脱氢酶2（ALDH2）表达下调，ALDH2基因敲除小鼠心衰后心功能更差，细胞实验证实ALDH2能够抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡。由此提出：ALDH2是一种内源性心肌保护因子。心衰时由于ALDH2表达下调，对心肌的保护作用减弱，导致心功能恶化。为验证此假说，我们将建立心梗后心衰模型，通过腺病毒转染使ALDH2心肌高表达，观测细胞凋亡和心功能及血流动力学改善情况。同时为了阐明ALDH2对缺氧诱导心肌细胞凋亡的分子机制，我们将建立心肌细胞缺氧模型，用ALDH2腺病毒转染和RNA干扰ALDH2表达的方法进行干预，检测与心肌损伤密切相关的信号分子如活性氧、4羟壬烯醛、p53等变化，而从正反两方面印证。本研究旨在明确ALDH2对心肌的保护作用及分子机制，ALDH2有可能成为抗心力衰竭药物新的作用靶点，在心衰发生中发挥保护作用。

心肌细胞凋亡是心力衰竭发生发展中的关键环节。根据近年来的发现，我们提出: ALDH2是一种内源性心肌保护因子；心衰时由于ALDH2表达下调，对心肌的保护作用减弱，导致心功能恶化。为验证此假说，我们运用小鼠心衰模型、心肌细胞缺氧模型以及给予不同药物进行干预的方法从正反两方面提供以下证据：（1）通过建立ALDH2基因敲除小鼠和ALDH2高表达小鼠心梗后心衰模型发现：与野生型小鼠相比，ALDH2敲除小鼠心梗后4周心功能受损更严重，心肌细胞凋亡程度加重；而ALDH2高表达小鼠心功能明显改善，心肌细胞凋亡程度减轻。（2）通过使用ALDH2腺病毒转染并建立心肌细胞缺氧模型发现：ALDH2可以通过减少心肌细胞凋亡而对缺氧引起的心肌细胞损伤发挥保护作用，这种保护作用是通过ALDH2对4-HNE发挥解毒作用及抑制JNK、p53实现的。（3）通过使用抗霉素A诱发心肌细胞凋亡，并用ALDH2特异性抑制剂大豆苷降低心肌细胞ALDH2活性，发现ALDH2可以对抗霉素A所诱导的氧化应激和细胞凋亡等损伤起保护作用，而该保护作用与MAPK信号通路下调有关。（4）通过对ALDH2基因敲除小鼠构建内质网应激模型发现：ALDH2能够显著抑制衣霉素诱导的内质网应激及其介导的心肌细胞凋亡，其抗心肌细胞损伤作用可能与Akt和p47通路有关。（5）通过构建大鼠心肌梗死后心衰模型并给予解酒药干预发现：解酒药能显著降低心肌梗死面积，可能是通过提高ALDH2活性或补充外源性ALDH2抑制心肌细胞凋亡从而发挥保护作用。（6）通过检测大鼠心肌梗死模型中ALDH2与miRNA-34a的相对变化并构建miRNA-34a特异性模拟剂、抑制剂及荧光报告基因质粒发现：miRNA-34a能够直接与ALDH2-3’UTR结合从而抑制其mRNA的翻译，并通过此途径发挥促细胞凋亡作用。本研究全面阐明了ALDH2对心肌的保护作用及分子机制，ALDH2有望成为抗心力衰竭药物新的作用靶点，在心衰发生发展中发挥保护作用。