法尼醇X受体在糖脂代谢稳态平衡中的作用及机制研究

Metabolic disorders, including type 2 diabetes (T2DM) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), has become a major public health problem in China. Farnesoid X receptor, a member of the nuclear receptor superfamily, plays a critical role in the regulation of glucose and lipids homeostasis. In our previous work, we found that mice deficiency in FXR exhibited insulin resistance, glucose intolerance, hepatosteatosis and hyperlipidemia. Moreover, FXR was dramatically down-regulated in livers from obese and aging mice. Thus, FXR deficiency might be involved in the development of metabolic disorders. Based on those findings, using FXR and SHP knockout mice and adenovirus-mediated transfection, we will further investigate: (1) the molecular mechanisms of FXR in the regulation of glucose and lipids homeostasis; (2) the mechanisms contributing to the down-regulation of FXR in the development of metabolic disorders. Our study will further clarify the role of FXR in the regulation of glucose and lipids homeostasis, which might provide more evidence for FXR as a therapeutic target for its treatment.

2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)等代谢性疾病严重威胁国人健康。法尼醇X受体(FXR)在维持肝脏乃至全身糖脂代谢稳态平衡中起到十分关键的作用。本课题组前期研究发现：FXR基因缺失小鼠表现为明显的胰岛素抵抗、糖耐量异常、肝脏脂质沉积和高脂血症；进而发现：肥胖、衰老等小鼠肝脏组织中，FXR的表达显著降低。由此可见，FXR的表达下调可能是糖脂代谢紊乱发生中共同而关键的环节。本课题将在这些发现的基础上，利用FXR、SHP基因敲除小鼠和腺病毒转染等方法，结合现代分子生物学手段，开展以下研究：(1)揭示FXR维持糖脂代谢稳态平衡的分子机制；(2)阐明糖脂代谢紊乱发生过程中，FXR表达下调的原因。本课题的开展，将有助于全面揭示FXR在糖脂代谢稳态平衡中的作用与机制，为探索FXR作为代谢性疾病理想的干预靶点提供理论依据。

随着经济的高速发展、人们生活方式的转变，肥胖、非酒精性脂肪肝病、2型糖尿病、高脂血症等代谢性疾病的患病率居高不下，严重危害国人健康。肝脏糖脂代谢紊乱，包括糖异生的增加、甘油三酯的沉积，是上述疾病的重要源头之一。本项目紧密围绕肝脏糖脂代谢这一主题，以核受体FXR、转录因子Sox4、细胞因子STC2、泛素化连接酶FBXO2等基因为切入点，探讨其参与肝脏糖脂代谢的作用及上下游调控网络。取得的主要结果包括如下方面：（1）核受体FXR通过诱导下游基因SHP，抑制甘油三酯的合成和过量堆积；而肥胖时，肝脏中miR-15a的高表达，是FXR表达降低、甘油三酯合成增加的原因之一；（2）首次发现转录因子Sox4通过上调类固醇反应元件结合蛋白SREBP-1c的表达，促进甘油三酯的合成和脂肪肝的发生；（3）细胞因子STC2通过激活STAT3信号通路，抑制甘油三酯的合成，改善脂肪肝；（4）首次阐明了泛素化连接酶FBXO2通过促进胰岛素受体的泛素化修饰和蛋白降解，促进胰岛素抵抗、高血糖和2型糖尿病的发生发展。综上所述，通过本项目的实施，不仅进一步揭示了肝脏糖脂代谢紊乱的病理生理机制，更为相关代谢性疾病的治疗提供新的干预靶点。在本项目的资助下，累计发表SCI论著4篇，2篇发表在本领域顶尖杂志Diabetes上；项目组成员在国家级学术会议上开展专题报告6次；培养博士研究生4名。因此，顺利完成了预定的研究计划。