去泛素化酶USP21通过去泛素化RIG-I抑制RNA病毒诱导β干扰素的产生

机体对抗病毒的免疫反应受到严密调控。抗原识别受体RIG-I介导的信号通路是抵抗RNA病毒主要免疫通路。蛋白的多聚泛素化在RIG-I诱导的信号通路中具关键作用。多聚泛素化后的RIG-I通过CARD结构域和同样具有CARD结构域的线粒体蛋白MAVS结合进一步激活下游信号通路。泛素化是一个可逆的过程，称为去泛素化，由去泛素化酶介导。识别RIG-I的真正去泛素化酶对于理解病毒免疫反应的负向调节机制具有重要意义。通过初步的实验，初步确定USP21是RIG-I的真正去泛素化酶，并成功建立了USP21的基因敲除小鼠模型。本研究将进一步阐述USP21抑制RIG-I信号通路的分子机制。同时通过本实验室构建的USP21基因敲除小鼠研究USP21的生理功能，及其在病毒免疫信号通路的作用。我们的初步实验证实，USP21是一个重要的免疫明星分子。对于USP21生理功能的认识，对进一步理解免疫的分子机制具有广泛意义。

机体对抗病毒的免疫反应受到严密调控。抗原识别受体RIG-I 介导的信号通路是抵抗RNA 病毒主要免疫通路。蛋白的多聚泛素化在RIG-I 诱导的信号通路中具关键作用。多聚泛素化后的RIG-I 通过CARD 结构域和同样具有CARD 结构域的线粒体蛋白MAVS 结合进一步激活下游信号通路。泛素化是一个可逆的过程，称为去泛素化，由去泛素化酶介导。识别RIG-I 的真正去泛素化酶对于理解病毒免疫反应的负向调节机制具有重要意义。通过初步的实验，初步确定USP21 是RIG-I 的真正去泛素化酶，并成功建立了USP21 的基因敲除小鼠模型。本研究将进一步阐述USP21 抑制RIG-I 信号通路的分子机制。同时通过本实验室构建的USP21 基因敲除小鼠研究USP21 的生理功能，及其在病毒免疫信号通路的作用。我们的初步实验证实，USP21 是一个重要的免疫明星分子。对于USP21 生理功能的认识，对进一步理解免疫的分子机制具有广泛意义。. Lys63结合的RIG-I的多聚泛素化是抗病毒免疫防御必不可少的，然而，这个关键的步骤的负调节的分子机制知之甚少。我们研究表明，USP21作为通过抗病毒应答的新型负调节其结合能力和RIG-I的去泛素化。过表达USP21抑制RNA病毒诱导RIG-I多聚泛素化和RIG-I介导的干扰素（IFN）信号，而敲除USP21促进了RIG-I的多聚泛素化， IRF3磷酸化，IFN-α/β，并在MEF中响应于RNA病毒感染的抗病毒反应。USP21在腹膜巨噬细胞（PMs）和骨髓来源树突状细胞（BMDs）也限制抗病毒应答。USP21缺陷小鼠自发脾肿大及在增加干扰素时更耐受VSV的感染。USP21缺陷的造血细胞开发病毒诱导的嵌合小鼠脾肿大而且对VSV感染更有抵抗力。三个去泛素化酶功能对（USP21，A20和CYLD）发现，USP21作为一个真正的RIG-I去泛素下调的抗病毒反应依赖于A20 泛素化的复合体。我们的研究表明USP21一个之前未知的功能，也就是USP21在负调控作用中通过RIG-I的去泛素化来抗病毒。揭示了RIG-I的多聚泛素化是抗病毒免疫防御的负调控分子机制。