环二肽凝胶因子的分子设计、合成及其作为药物控释载体的研究

为满足生物医用材料领域对生物相容、代谢无毒、智能响应小分子凝胶材料日益增长的需求，基于在环二肽凝胶因子和环糊精与PEG、PEG-PPG-PEG等通过自组装形成超分子结构水凝胶以及聚轮烷三嵌段共聚物研究方面的工作基础，本课题试图利用含有氨基和/或羧基的环二肽间逐步缩合反应制备不同分子量的线性与大环缩合物，并在线性缩合物端基上以及大环缩合物分子中引入环糊精，以达到既调控缩合产物亲疏水性，又可借助其选择性包结作用提高或改善对药物分子控释能力的目的。同时利用不同官能团环二肽线性缩合产物间氢键作用制备线性与环状超分子聚合物。研究这些线性与大环超分子聚合物和缩合产物及其环糊精缀合物作为单双组分凝胶因子的自组装规律及其凝胶化行为，阐述其结构与凝胶性能间关系，探索它们作为蛋白与多肽和化学合成药物控释载体应用的可行性。

课题开展了基于赖氨酸环二肽，谷氨酸环二肽以及赖氨酸-谷氨酸环二肽衍生物作为凝胶因子的分子设计与合成，自组装形貌与推动力，凝胶化性能测定，形成的有机凝胶在染料废水回收处理应用等方面研究工作。此项研究证实了“环二肽”确为设计合成小分子凝胶因子的“因子”，而且从中寻找到两种具有良好凝胶化性能的水凝胶因子，为开展作为蛋白与多肽药物和化学合成药物控释载体以及染料废水处理的吸附介质的应用研究提供了理论与实验依据。具体开展的研究工作与所取得的进展如下：. 1. 利用赖氨酸环二肽侧链上氨基分别与Fmoc-OSu和(Boc)2O反应，得到了一系列Fmoc和Boc单与双取代赖氨酸环二肽衍生物，它们皆为醇类，苯类和和氯代有机溶剂的良好凝胶因子；Fmoc单取代赖氨酸环二肽在水中能产生部分凝胶，显示出作为水凝胶因子“前因子”的潜力；Boc单取代赖氨酸环二肽在部分有机溶剂中能通过多层双分子层自组装的方式形成纳米管结构；进一步利用Fmoc单取代赖氨酸环二肽端氨基与环酸酐反应得到的衍生物能在水中形成具有较高力学性能的水凝胶。. 2. 利用赖氨酸环二肽与Fmoc和Trt保护的半胱氨酸进行酰胺反应得到一系列大环与非环对称性四肽，它们能使多种有机溶剂快速形成热可逆凝胶；该类凝胶因子不仅能选择性凝胶化含氯有机溶剂与水的混合物，达到分离和净化废水中含氯有机溶剂的目的，而且其干胶还能从染料废水中吸附回收罗丹明等有机染料，其吸附效率随温度升高而提高。. 3. 利用金刚烷胺和氨基β-环糊精修饰谷氨酸环二肽分别得到相应的对称双取代谷氨酸环二肽；超声作用下，这两种环二肽在水溶液中能发生自组装形成无色透明溶液，但并不能形成水凝胶。. 4. 通过偶合赖氨酸与谷氨酸得到一系列不对称取代的赖氨酸-谷氨酸环二肽衍生物，其中利用Fmoc保护氨基后得到凝胶因子不仅能使部分有机溶剂凝胶化，而且还能在PBS中形成具有良好力学性能的水凝胶。低浓度下，该凝胶因子对细胞增殖影响不大，但增大浓度后，所测样品的细胞毒性显示为2级。如能对其结构做进一步修饰，有可能从中获得一类生物相容性更佳的水凝胶因子。.