新型含原酸酯连接基团酸敏感高分子的设计、合成及其作为药物载体的应用

利用酸敏感高分子作为药物载体,有望实现肿瘤组织或细胞内定位给药,提高药物的生物利用度,减小毒副作用。本项目拟利用环状烯酮缩合物(Cyclic Ketene Acetal，CKA)修饰水溶性多羟基聚合物,建立一种便捷、高效的合成含原酸酯侧基酸敏感高分子的新方法；通过系统研究高分子的结构与性质的关系，优化并合成得到适用于负载疏水性抗肿瘤药物或水溶性生物活性大分子的新型酸敏感高分子载体材料；深入研究载药体系的性质，为实现酸敏感高分子载药体系在肿瘤组织或细胞内的定位给药提供基础数据。本项目提出的酸敏感高分子合成方法可适用于多种含羟基聚合物，反应条件温和、高效、可控；高分子的结构调节方便，生物相容性好、可在体内代谢或降解。本项目还将发展一种可直接将含羟基小分子药物引入聚合物侧链，制备含原酸酯连接基团的酸裂解型高分子键合药的新途径。

利用酸敏感高分子作为药物载体,有望实现肿瘤组织或细胞内定位给药,提高药物的生物利用度,减小毒副作用。本项目利用CKA修饰水溶性多羟基聚合物或多糖,建立了一种便捷、高效的合成含原酸酯侧基酸敏感高分子的新方法；通过研究小分子模型反应，阐明了CKA和羟基化合物的结构对加成反应动力学、反应产物的结构及水解性质的影响规律。选用不同结构CKA 修饰多羟基聚合物、环糊精及其它天然多糖，发现高分子中羟基的级数、位置及高分子链的骨架结构显著影响所得原酸酯类高分子的结构，改变CKA的结构或CKA与羟基的投料比可方便地调节所得产物的性质。在此基础上，我们进一步开展了如下三方面的研究工作。第一，制备了基于PEO-b-PVA的弱酸敏感两亲嵌段共聚物，阐述了修饰比例与聚合物在水溶液中的聚集体形态及尺寸之间的关系规律，证明了这类两亲聚合物的生物相容性优异，可负载亲、疏水性物质，弱酸可促进负载物释放。第二，合成了一系列原酸酯修饰的环糊精衍生物，发展了基于弱酸敏感环糊精、具有程序化响应特征的超分子纳米载药体系。第三，采用便捷的后修饰或活性自由基聚合策略制备了不同系列的侧链型原酸酯共聚物，证明了可通过引入其它响应性功能基团调控原酸酯的水解动力学，从而调节聚合物的性质。在CKA修饰天然多糖的研究方面，目前已经获得了阶段性的成果，但如何纯化高修饰度的原酸酯类多糖衍生物仍是一个有待解决的问题，相关研究仍在进行中。对于含原酸酯连接基团的酸裂解型高分子键合药，我们尝试了多种合成策略，但未取得预期的结果。