具光声成像功能水凝胶药物载体的制备及其药物可控释放过程研究

Over recent years, smart degradable gels have attracted attention for drug sustained release as drug carriers. Although these gels can be explotied to control the drug release rates, it suffered from some disadvantages such as difficulty in indicate the drug release extent and no imaging ability, which restricted its application in tracing their controlled drug release process. To overcome these barriers, our project proposed to develop novel smart photoacoustic (PA) imaging functionalized gels with water-soluble near infrared absorption molecular as photoacoustic imaging contrast agents. The combination of photoacoustic imaging technique with centimeters penetration depth and high spatial resolution will endow gel can be used to study the process of drug release. Firstly,three glycopolymers with different pendent sugar units are synthesized via controllable radical polymerization and post-polymerization modification. And then kinds of smart degradable gels are prepared by mixing these three glycopolymers with benzoboroxole-containing copolymer. Subsequently, mannose-termed near infrared absorption molecular are linked to benzoboroxole-containing copolymer side chain to provide PA contrast properties. Besides, the development of PA-imaging function for drug release process is conducted by investigated the gel-sol transition and PA imaging property relationship. Finally, the performance of the smart PA-gels are evaluated through investigating the PA imaging and drug sustained release in vivo. We hope this work will be beneficial to developing gel-based drug carriers.

近年来“智能”响应降解水凝胶在药物缓释方面受到广泛关注。虽然其能实现对药物的可控释放，但凝胶自身无法指示药物的释放程度，且凝胶没有成像功能，无法对其在皮下状态进行实时图形呈现，因此在一定程度上限制了对凝胶的药物释放过程研究。基于此，本课题提出在水凝胶中复合光声造影剂制备光声复合水凝胶，通过引入对比度高、能深层组织成像的光声成像技术，实现对凝胶在皮下状态的非侵入式实时影像观察，获取药物缓释过程的精准信息。首先利用邻羟甲基苯硼酸半酯聚合物和不同糖聚合物制备响应性不同的“智能”水凝胶；并在水凝胶中通过非共价键方式引入近红外吸收水溶性光声小分子得到光声复合水凝胶；利用光声信号强度与造影剂聚集状态相关的特性，研究复合水凝胶“凝胶-溶胶”转变和光声信号的关系，开发复合凝胶在药物缓释研究中的应用；针对糖尿病和肿瘤模型小鼠进行药物缓释治疗和皮下凝胶影像跟踪，评价凝胶效能，为水凝胶药物载体的发展做出贡献。

水凝胶是一种具有三维网络结构的软材料，有望用于糖尿病、肿瘤等疾病的治疗。与尾静脉的给药方式相比，水凝胶的原位给药能维持病灶部位具有较高的药物浓度，减少全身毒性。利用新兴的成像手段对水凝胶的降解及药物释放过程进行跟踪成为水凝胶的一个研究热点。光声成像（PAI）和近红外二区荧光（NIR-II）作为两种新兴的成像技术，可以有效的降低光散射、减少背景信号噪音，获得高清晰度和高深度的成像。基于此，本项目设计开发了具有不同性质的水凝胶及水溶性光声造影剂，在凝胶中负载药物和光热纳米粒子实现了对肿瘤的化疗-光热的联合治疗，并利用PAI和NIR-II成像示踪了凝胶的降解和药物的释放过程。.前期本项目以半乳糖和果糖的糖聚合物为例，研究了糖单元结构异构体与苯硼酸半酯结合强度及对水凝胶强度的影响，通过测试水凝胶的强度发现六位连接的半乳糖聚合物和一位连接的果糖聚合物形成的水凝胶具有更高的强度。同时，项目还利用可控的自由基聚合在苝酰亚胺共轭分子连接了乳糖聚合物和两性离子聚合物，制备了基于苝酰亚胺的水溶性光声、光热和光动力诊疗剂，实现了光声成像介导的光热和光动力治疗。最后，在果糖聚合物水凝胶中引入光敏剂和抗坏血酸，制备了近红外光可控降解水凝胶，并将抗癌药物阿霉素和光热纳米粒子载负其中，实现了水凝胶在4T1肿瘤鼠的原位药物释放及化疗-光热的联合治疗。更为重要的是水凝胶负载的光热纳米粒子可以通过PAI和NIR-II成像实时示踪小鼠体内水凝胶的降解及药物释放。此外，还利用控制分子堆积方式和调控共轭主链结构的方法分别制备了在900纳米和1300纳米具有强光声信号的纳米探针。本项目开发的糖聚合物水凝胶及通过糖单元微观结构调控水凝胶宏观性质，为制备药物缓释载体提供了很好的研究思路。项目提出的J堆积调控策略为开发新型的光学成像探针提供了新颖的思路，被多位科研工作者所借鉴。