X射线响应型氧增强纳米诊疗剂在乏氧肿瘤放疗/光疗同步治疗中应用研究

How to efficiently overcome tumor hypoxia, and how to achieve depth-independent multimodal synchronous therapy have been two big challenges that should be overcome before the complete eradication of solid tumors. In this project, by loading ultrasmall MnOx nanoparticles and NIR dyes ICG into the mesopore and cavity of a LiYF4:Tm nanoscintillator core/mesoporous silica shell nanocomposite, respectively, an X-ray-responsive oxygen-elevated nanotheranostic system will be finally constructed. On one hand, the reaction between MnOx and acidic H2O2 in the tumor can not only generate oxygen for the re-oxygenation of hypoxic tumors, but also produce Mn2+ for T1-MR imaging and monitoring of tumoral oxygen level. On the other hand, the conversion of X-ray radiation into NIR light (λ=800 nm) by LiYF4:Tm can trigger ICG to produce 1O2 and heat, so the highly efficient synchronous radiotherapy/phototherapy can be achieved upon excitation of a single X-ray source, which will largely improve the therapeutic effects on deep-seated hypoxic tumors. The launching of this project is expected to promote the development of nano-biomediciene and pave the way for the final triumph of cancer.

如何高效克服肿瘤乏氧以及如何实现无组织穿透深度限制的多模式同步治疗已经成为未来彻底治愈实体肿瘤所要解决的两大科学难题。针对这两大关键科学问题，本项目旨在设计一种以纳米闪烁晶体LiYF4:Tm为内核的空腔介孔氧化硅复合结构，通过在介孔孔道中引入超小MnOx粒子以及在空腔中装载近红外染料ICG，最终合成一种X射线响应型氧增强纳米诊疗剂。一方面，MnOx可以与肿瘤区的酸性H2O2反应，不仅可以生成氧气，实现乏氧肿瘤的再氧合；还可以生成Mn2+，用于T1-MR造影，实现T1-MR影像监控肿瘤区的氧含量。另一方面，LiYF4:Tm可以将X射线转换为近红外光（λ=800 nm），用于激发ICG，产生单线态氧和热量，从而实现高效的X射线激发的放疗/光疗同步治疗，有望大幅度提高针对组织深部乏氧肿瘤的治疗效果。本项目的开展有望推动纳米生物医学的发展，并且为最终战胜癌症提供借鉴性的研究思路和方法。

为了克服肿瘤乏氧，提高放疗对组织深部肿瘤的治疗效果，本项目提出了两种全新的X射线激发的治疗手段：氧增强型放疗和非氧依赖型放射动力学/气体协同治疗。一方面，利用特殊的“氨水辅助”高温热水刻蚀法，合成了生物相容性好且可生物降解的、粒径小于50 nm且硫醚杂化的空心介孔有机硅纳米粒子（HMONs），用于靶向输运吸附氧气的氟碳。HMONs表面粘附的超小硫化铜纳米颗粒在近红外光的照射下可以产生无损伤的温热，用于诱发氟碳的液气相变，不仅可以增强肿瘤细胞对HMONs的摄取，促进细胞内的氧气输运；还可以加速氧气的释放，大幅度降低肿瘤乏氧程度，实现氧增强型放疗，从而显著提高放疗的治疗效果，高效消融乏氧肿瘤。另一方面，利用这种可生物降解的HMONs共输运叔丁基过氧化氢（TBHP）和五羰基铁（Fe(CO)5）。高能量的X射线可以直接打断TBHP中低能量的过氧键，释放高毒性的羟自由基（•OH）。这个过程是不依赖于氧气的，是一种新型的非氧依赖型放射动力学疗法，可以高效杀死乏氧肿瘤细胞。更为重要的是，强氧化性的•OH可以接着打断Fe(CO)5中的Fe-CO配位键，释放一氧化碳（CO）气体分子。此过程同样不依赖于氧气，可以诱使乏氧细胞凋亡。因此，TBHP和Fe(CO)5共装载的HMONs在X射线的照射下，可以连续产生•OH和CO，不依赖于氧气，从而实现非氧依赖型放射动力学/气体协同治疗，用于切除乏氧肿瘤。本项目所取得的成果有望推动氧增强型和非氧依赖型的X射线响应型纳米药物的发展，同时也为开发增强型放疗的新技术提供借鉴性思路，最终实现完全切除组织深部乏氧肿瘤的目标。