放疗X射线诱导激活的新型非氧自由基用于乏氧肿瘤高效治疗

The core mechanism of radiotherapy is to activate oxygen through X-rays and efficiently produce reactive oxygen species (ROS) to kill the tumor cells. But the tumor hypoxia greatly restricts the effect of radiotherapy. Therefore, it is necessary to develop oxygen-independent types of radiotherapy sensitization mechanism to overcome tumor hypoxia. This project proposes an innovative strategy of "oxygen-irrelevant radicals induced by X-ray of radiotherapy for efficient treatment of hypoxia tumor", which can effectively avoid the bottleneck problem of conventional radiotherapy for oxygen dependent. Novel radiosensitizers (NZPFs) with features of low toxicity and easy to degradation, will be prepared through control the microstructure of zeolitic nitroimidazolate frameworks consisted of radiosensitive 2-nitroimidazoles and Zn2+ ions which is special therapeutic effect for prostate cancer. This study focuses on the NZPFs' hypoxia tumor radiation sensitized performance and Zn2+ ions assistant double-strengthened chemo-/radiotherapy. A large amount of nitroimidazole units without N-alkyl side chains loaded by NZPFs will capture secondary low-energy electrons formed by X-rays and decompose to generate oxygen-irrelevant radicals to kill the tumor cells. This project is based on the metal-organic frameworks without heavy metals, provides innovative ideas to obtain "green" radiosensitive nanodrugs.

放疗的核心机制是通过X射线激活氧气，高效产生氧自由基（ROS）杀死肿瘤细胞，而肿瘤乏氧特征极大地制约了放疗效果，因此，亟需开发非氧依赖的新型放疗增敏机制用于乏氧肿瘤治疗。本项目拟提出“放疗X射线诱导的非氧自由基用于乏氧肿瘤高效治疗”的创新策略，有效避免常规放疗对肿瘤病灶区氧气依赖性的瓶颈难题。拟利用放疗增敏的2-硝基咪唑与对前列腺癌有特殊治疗效果的Zn2+两类功能单元，巧妙地将其组装为类沸石框架的新型微纳结构，从而制得低毒、易降解的新型放疗增敏剂（NZPFs）；重点研究NZPFs对乏氧肿瘤的放疗增敏性和Zn2+辅助的前列腺乏氧肿瘤化/放双强化治疗效果。NZPFs携带的大量N-去烷基化的硝基咪唑单元可使材料高效捕捉放疗X射线衍生的低能电子，进而诱导产生非氧自由基杀伤肿瘤细胞。本项目基于不含重金属的金属有机框架纳米药物，为设计新型“绿色”纳米放疗增敏药物提供新思路。

肿瘤乏氧是限制临床肿瘤治疗效率的主要因素之一。相较于正常的肿瘤细胞，乏氧区肿瘤细胞可通过还原性物种如谷胱甘肽（GSH）的积累和保护性自噬等手段来增强其抵御活性氧物种（ROS）治疗的能力。如何巧妙的利用低氧微环境，实现乏氧肿瘤的高效治疗成为亟待解决的关键科学问题。本项目首次利用电子亲和性的类沸石咪唑酯骨架（ZIFs）微纳材料响应放疗射线释放活性氮物种（RNS），有效提升了乏氧前列腺癌对放疗的敏感性。本项目的主要研究内容包括：1）放疗射线诱导的硝化应激协同自噬抑制增强乏氧前列腺癌的治疗；2）利用电亲性ZIFs打破乏氧肿瘤细胞氧化还原稳态的研究。在项目支持下，研究团队利用功能性咪唑配体与Zn2+构建了单分散的ZIF-82纳米晶。该材料可向肿瘤细胞中高效递送硝基咪唑和Zn2+。前者可捕获放疗射线衍生的低能电子，发生电子贴附解离效应释放RNS，进一步引起细胞硝化应激水平的提升诱导细胞凋亡。而RNS的积累还可抑制乏氧肿瘤的保护性自噬行为，加剧乏氧肿瘤细胞的凋亡。同时释放的Zn2+可特异性抑制前列腺癌细胞的转移，最终实现乏氧前列腺癌的高效治疗。由于ZIF-82对乏氧肿瘤有效的敏化能力，我们还将其应用于递送DNA酶和增强化学动力学疗法（CDT）。基于此，提出针对乏氧肿瘤高效治疗的“氧化还原稳态失衡策略”。DNA酶协同ZIF-82可在消耗乏氧肿瘤细胞内还原型物种GSH的同时提升氧化型物种H2O2的积累，干扰乏氧区肿瘤细胞的氧化还原内稳态。积累的H2O2可被CDT试剂转化成剧毒的羟基自由基进而高效杀灭肿瘤细胞。总之，通过对ZIF-82及其在乏氧肿瘤治疗中应用的深入研究，将对今后合理选择功能性的咪唑配体与金属离子构筑新型药物递送系统带来全新的启发。本项目为发展新型的放射动力学疗法和乏氧响应型纳米载体的抗肿瘤应用提供新思路，并具有一定的临床转化前景。