辐射响应型纳米闪烁诊疗系统用于多效协同脑胶质瘤乏氧放疗的研究

Most malignant gliomas have hypoxia tumor microenvironment, which causes tumor cells to be insensitive to radiation, leading to recurrence and metastasis. Therefore, it is of great significance to overcome hypoxic radioresistance. However, clinical-used conventional sensitization methods have many problems, such as unsustainable improvement of tumor hypoxia, the difficulty to cross blood-brain barrier (BBB), great toxic side-effects and poor curative effect of single regulation. And it is also difficult to achieve the comprehensive control of the therapy and prognosis for gliomas. In order to solve the above scientific problems, a multifunctional scintillating nanotheranostic system was established to cross BBB and accumulate in tumor sites. X-ray radiation on this system can trigger multiple anti-tumor effects by X-PDT, hypoxia-activated sensitization and nitric oxide-mediated tumor microenvironment regulation. Moreover, MR/CT imaging was combined with brain functional imaging (fMRI) to deeply analyze biological information from multiple aspects for comprehensive evaluation of curative effect. A series of experiments including safety, targetability, multimode imaging, and in vitro/in vivo therapy were performed to demonstrate the actual efficiency of this nanosystem, providing a promising approach to overcome the hypoxic radioresistance and optimize the therapeutic effect of gliomas.

大多数恶性脑胶质瘤存在乏氧微环境，导致肿瘤细胞对射线不敏感，极易引起复发转移，因此克服乏氧放疗抵抗具有重大意义。然而，目前临床采用的常规增敏方法存在不能持续改善肿瘤乏氧、很难跨越血脑屏障、毒副作用大、单一用药疗效差等缺陷，且难以实现对脑胶质瘤治疗和预后的综合控制。基于此，本项目拟将X-PDT技术、乏氧激活增敏技术与NO微环境调控技术有机结合，构建一种跨血脑屏障肿瘤靶向的多功能纳米闪烁诊疗系统，实现辐射响应下多种治疗机制的高效协同作用，提高脑胶质瘤治疗效果；同时，结合MR/CT成像与fMRI技术从多个层面深入分析生物学信息，实现疗效的动态监测及综合评估。通过一系列安全性、靶向性、多模式成像及活体治疗实验，验证该多功能纳米闪烁诊疗系统的实际功效，为最大程度地克服乏氧放疗抵抗及提高脑胶质瘤疗效提供新思路和新方法。

乏氧诱导的辐射抵抗是脑胶质瘤等恶性肿瘤放疗失败的主要原因。目前临床增敏方法存在不能持续改善肿瘤乏氧、很难跨越血脑屏障、毒副作用大、单一用药疗效差等缺陷。放疗后肿瘤微环境（TME）内氧、活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）的变化与辐射抗性密切相关。基于此，本项目设计了介孔二氧化硅包壳的NaGdF4:Eu3+纳米闪烁诊疗系统，其中稀土元素Gd和Eu具有放疗增敏、计算机断层扫描成像（CT成像）和T1加权磁共振成像（MR成像）的功能；通过偶联NO供体，实现辐射响应的NO大量释放，诱导血管舒张改善肿瘤乏氧水平；Angiopep-2表面修饰介导纳米颗粒高效穿越血脑屏障，结合增强渗透滞留（EPR）效应，实现纳米颗粒在肿瘤区域的特异性富集；负载光敏剂ICG或者生物还原药物AQ4N，促进辐射诱导的细胞凋亡和DNA损伤，显著抑制肿瘤生长，实现乏氧TME改善与X射线激发光动力治疗或者乏氧激活增敏作用的高效协同，为最大程度地克服乏氧放疗抵抗提供新方法和新思路。然而，肿瘤异质性会造成不同肿瘤类型和个体对辐射抗性和治疗反应存在巨大差异，因此，通过无创成像手段实时监测肿瘤治疗反应至关重要，这将有助于及时调整治疗方案，避免无效治疗，为优化治疗争取时间。在此，本项目提出了一种血氧水平依赖联合弥散加权成像（BOLD/DWI）的功能磁共振成像（fMRI）方法，量化检测治疗过程中活体小鼠肿瘤组织的横向弛豫时间（T2*）及其倒数（R2*）和表观扩散系数（ADC），实现对治疗期间肿瘤氧水平和放射敏感性的实时监测，显示出BOLD/DWI成像对于肿瘤治疗反应评估和实时无创监测是一个有效的工具，具有巨大的临床转化潜力。此外，本项目还积极拓展了脑靶向纳米药物的构建思路和应用范围，用于除脑胶质瘤外的其他中枢神经系统疾病-阿尔兹海默症的治疗研究，为纳米诊疗技术在脑胶质瘤等中枢神经系统重大疾病中的应用提供重要的科学依据。