IL-6/IL-17介导的TH17细胞和肠道上皮细胞相互作用诱导结肠炎-癌转化的分子机制

The microenvironment formulated by chronic inflammation plays a key role during the process of tumorigenesis. Aberrantly activated colonic immune cells can lead to the malignant transformation of colonic epithelial cells. Intensively investigating the interaction between cells and cytokines during the process of colitis associated colorectal cancer has important significance in realizing the colonic immune system and the molecular mechanism of malignant transformation. In this project, we will focus on the regulation of interleukin family (IL-6/IL-17)-mediated signaling pathways during the chronic colitis-associated malignant transformation. The interaction between colonic epithelial cells and TH17 cells and its biological function in malignant transformation will be studied: investigating the basis of IL-6 in inducing TH17 cell differentiation and the secretion of IL-17; the positive feedback signaling pathway of IL-17 in promoting the secretion of IL-6 by epithelial cells and the role of this pathway in chronic colitis mediated malignant transformation. The study of the regulatory network will not only provides new theoretical evidences for the malignant transformation basis during colitis-associated malignant transformation, but also provide novel targets and therapeutic clues for the clinical treatment of uncontrolled colitis-associated malignant transformation.

慢性炎症微环境在诱发肿瘤发生过程中发挥关键性的作用，肠道异常活化的免疫细胞可导致肠道上皮细胞恶变，深入研究结肠炎-癌转化过程中细胞及细胞因子之间的相互作用不论对肠道免疫系统还是对结肠炎-癌转化的分子机理认识都具有非常重要的意义。本项目拟围绕结肠炎-癌转化过程中白细胞介素家族IL-6/IL-17介导的信号通路，研究结肠上皮细胞与TH17细胞的相互作用及其在炎症向肿瘤恶变过程中的功能；研究结肠炎-癌转化过程中IL-6诱导TH17细胞分化产生IL-17的分子机制；研究IL-17激活上皮细胞分泌IL-6的正反馈信号通路以及该信号通路在慢性肠炎向结肠癌转化中的功能。希望通过本项目研究，深入阐明结肠炎-癌转化的分子机制，为非可控性结肠炎恶性转化提供新的可能干预靶点和治疗思路。

IL-6/STAT3信号通路和IL-17介导的信号通路在慢性肠炎恶性转化过程中起着关键作用，但是它们如何协同作用驱动肠道上皮细胞持续分泌细胞因子以及如何持续激活肠道免疫系统并最终诱导上皮细胞恶性转化的网络调控机制目前仍不清楚。本项目围绕慢性肠道炎症反应以及肠道恶性转化过程中白介素家族介导的信号通路网络，针对IL-6等细胞因子介导的通路在结肠上皮细胞恶变及肠道免疫细胞活化等方面展开研究。.我们基于氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）结肠炎-癌转变小鼠模型、散发性结肠癌患者（CRC）以及结肠炎相关性结肠癌患者（CAC）的组织样本，研究发现在结肠炎-癌转化过程中存在IL-6/TNF-α介导的正反馈环路（IL-6/STAT3/miR-18a/PIAS3与TNF-α/NF-κB/miR-18a/PIAS3）。细胞增殖实验、小鼠异位瘤模型以及AOM-DSS结肠炎-癌转变小鼠模型实验发现该正反馈环路可促进结肠肿瘤的生长，而阻断该通路可抑制肿瘤的发生发展。我们的研究阐释了IL-6/TNF-α通路在结肠炎-癌症转化过程中的表达情况以及生物学功能，该研究有助于进一步了解结肠慢性炎症向癌症转化新的分子机制并为CAC的临床治疗提供新的干预靶点与治疗思路。..作为炎症性肠病（IBD）的新型细胞疗法，外源性间充质干细胞（MSCs）通过归巢至肠炎部位，分泌多种细胞因子促进肠道免疫调节而发挥疗效。由于MSCs在体外培养时容易丢失某些表面分子而影响其归巢效率，而且其在体内的免疫调节性能会发生变化，导致迁移至炎症结肠组织的MSCs数量减少且无法有效发挥免疫调节作用。为了提升MSCs对IBD的治疗效率，我们构建工程化MSCs，并对肠炎小鼠进行了治疗研究。我们首先在MSCs中感染携带趋化因子受体CX3CR1和白细胞介素-25（IL-25）基因的慢病毒来构建工程化的MSCs，然后鉴定了工程化MSCs的增殖能力及表型，并通过Transwell细胞迁移及共培养实验测定其体外迁移能力和免疫调节能力。我们将工程化MSCs通过尾静脉输入肠炎小鼠体内，免疫荧光染色证明其能够归巢至肠炎部位，并迁移至血管外部位。各项指标检测显示工程化MSCs的治疗可削弱小鼠肠道黏膜Th1/Th17炎症反应，缓解小鼠肠炎症状，该研究有助于发展新的基于MSCs的IBD治疗策略。.