肠道细菌关键small RNAs在克罗恩病发生发展中的功能和作用机制

Intestinal flora is an important factor affecting the immune homeostasis of the intestinal tract. Intestinal flora imbalance can lead to the occurrence of inflammatory bowel disease such as Crohn's disease (CD). It is of great significance to study the molecular mechanism between intestinal flora and colonic mucosa. By studying the cross-species regulation of small RNAs (sRNAs) from intestinal bacteria, this project will identify the key intestinal bacteria in CD. The difference expression profiles of the key intestinal bacteria sRNAs will be established and the possible target genes that may be regulated by key sRNAs will be predicted. This project also aims to explain the way that key sRNAs from intestinal bacteria are delivered into colonic cells. The underlying molecular regulation mechanism and the functions of sRNAs in CD will be further clarified. The aim of this study is to clarify the biological function and regulation mechanism across species of key sRNAs from intestinal bacteria in CD, which will help to provide novel intervention targets and therapeutic approaches for CD treatment.

肠道菌群失调可导致炎症性肠病如克罗恩病（CD）的发生，深入研究肠道菌群与肠道黏膜之间的分子作用机制对CD发病机制的认识具有非常重要意义。本项目从肠道细菌sRNAs跨物种调控这一全新角度出发，研究在CD发生发展过程中的肠道细菌特征谱并发现一类CD特定的重要肠道细菌；研究CD特定肠道细菌的sRNA差异表达谱及其关键sRNAs的潜在靶点；阐明关键sRNAs对潜在靶点的分子调控机制及其在CD发生发展中的功能；探究肠道细菌关键sRNAs通过OMVs递送至宿主肠道细胞的作用机制。通过本项目研究，期望在阐明关键sRNAs跨物种调控克罗恩病的作用机制方面有所突破，为克罗恩病提供全新的可能干预靶点和治疗思路。

肠道菌群失调是炎症性肠病发生的关键诱因，深入研究特定菌群对宿主肠道稳态的影响对阐明克罗恩病（CD）发病机理具有重要意义。本项目首先通过16S扩增子测序建立了三种肠炎小鼠肠道菌群特征图谱，通过交集分析并结合临床样本验证，发现了含量显著上升的肠道细菌B.acidifaciens，机制研究发现该肠道细菌可通过增加肠上皮通透性进而引发肠道黏膜损伤，最终激化肠道炎症反应。肠道菌群紊乱导致的细胞因子表达失衡在肠道炎症反应中发挥着极其重要的作用。我们通过对可促进免疫调节因子IL-10分泌的SIKs通路进行活性化合物筛选研究，发现小分子化合物HG-9-91-01可通过促进肠道巨噬细胞高表达IL-10来缓解肠道炎症反应。我们还构建了同时携带归巢分子CX3CR1和免疫调节因子IL-25的骨髓间充质干细胞（MSCs），并在肠炎小鼠中取得了显著疗效。鉴于持续的肠道炎症反应增加结肠癌的发病风险，我们研究揭示了转录因子CBFβ-RUNX2复合物在结直肠癌发展过程中的重要作用，发现其可通过转录激活OPN、FAM129A和UPP1促进肿瘤细胞增殖及抵抗细胞凋亡的分子机制。本研究不仅有助于加深对肠道菌群失调破坏肠道稳态作用机制的认识，而且为结肠炎以及结肠癌提供全新的可能干预靶点和治疗思路。