基于细胞膜隐身材料构建抗菌光动力纳米医药

Antimicrobial photodynamic nanomedicine has integrated advantages from both photodynamic therapy and nanomedicine and may thus circumvent the bacterial antibiotic-resistance mechanisms and be less prone to evoke resistance. Current studies on antimicrobial photodynamic nanomedicine, however, are limited to treatment for superficial wound infections. Administration via intravenous injection may enable antimicrobial photodynamic nanomedicine to treat deep-cut wound infections and systematic infections. It is thus imperative to develop photodynamic nanomedicine that can be administered via intravenous injection and is capable of targeting bacteria at infection sites. In this work, we develop photodynamic nanomedicine using cellular membranes of intrinsic or acquired bacterial targeting property as the surface stealth materials, employ solar light as the excitation light source to maximize the nanomedicine’s efficiency in generating reactive oxygen species and thus bactericidal potency, and assess the as-developed nanomedicine’s efficacy in treating deep-cut wound infections, high-level blood infections, and soft tissue infections with respective animal models. Results of this work are expected to not only offer novel photodynamic nanomedicines that can be administered via intravenous injection and are capable of targeting bacteria at infection sites but also enable antimicrobial photodynamic nanomedicine to treat deep-cut wound infections and systematic infections.

光动力纳米医药具有光动力治疗与纳米医药的双重优势，有望规避细菌抗药性机制、且不易引发细菌抗药性。但是，外用给药方式限制了光动力纳米医药在治疗深度伤口感染与非裸露部位细菌感染方面的应用，而静脉注射给药可望突破这一局限、将光动力纳米医药的应用从治疗浅表伤口感染拓展到治疗深度伤口与系统性细菌感染。问题是：如何构建可用于静脉注射的光动力纳米医药、并获得有用的抗菌疗效？对此，本项目拟基于细胞膜这一类新型隐身材料，构建可用于静脉注射给药的、并有细菌靶向功能的光动力纳米医药；采用太阳光作为外置激发光源，扩大光动力纳米医药的活性氧产生效率；以深度伤口感染、高水平血液细菌感染、以及严重软组织感染等为模型疾病，建立相应实验动物模型，评估所得纳米医药在治疗深度伤口与系统性细菌感染方面的应用潜力。预期研究结果不仅可获得隐身性能好、且有细菌靶向功能的新型光动力纳米医药，而且有助于推动抗菌光动力治疗的进一步发展。

细菌感染引起的菌血症是最为严重的感染疾病之一，菌血症起因是吞噬细胞内细菌的存活。然而临床上抗生素进入细胞内的能力很差。我们利用细菌的细胞外的囊泡膜包覆纳米颗粒作为抗生素运输的载体，主动靶向于被感染的吞噬细胞，提高了抗生素作用效果。这种方法为治疗胞内菌感染提供了一种新的设计思路。. 细菌抗药性对公共卫生安全构成了巨大的威胁，然而抗生素研发脚步却停滞不前。亟需开发新型的抗菌剂或可特异性清除目标病菌的抗菌疗法。纳米酶被认为是一类新型的抗菌剂，其原位催化产生活性氧（ROS）清除细菌；与之相似，光动力疗法也是通过产生ROS杀灭细菌。然而，ROS对宿主细胞或者细菌都不具有选择性。我们首先设计出可产生表面结合的ROS的纳米酶，验证了其选择性抗菌的能力；并提出了选择性规律的普适性。然后，我们提出了一种窄谱抗菌方法。基于熵增驱动的形貌选择识别机制，实现了光照下特异性清除球菌。这为新型抗菌剂的研发开辟了一条新的道路。. 肿瘤细胞耐药是化疗治疗肿瘤面临的困境之一。纳米粒子因其优异的性能被用于治疗肿瘤。但纳米颗粒负载化疗药物仍会引起细胞耐药。光热以及光动力疗法为克服肿瘤耐药提供了新的途径，但由于光照穿透力差；高强度光照会灼伤皮肤。因此针对肿瘤耐药以及光热光动力疗法面临的问题提出了一些解决策略。提出了压电材料—黑磷可以成为超声动力敏化剂用于肿瘤的治疗，克服光动力疗法中所使用光源穿透力差的缺点；设计了一种酸响应破膜聚合物修饰的多巴胺纳米颗粒，实现了在皮肤无损伤光照强度下治疗肿瘤；制备了 pH响应两性离子配体修饰的金纳米笼用于提高肿瘤靶向效果以及光热治疗肿瘤疗效；提出了一种太阳光介导的血小板膜包裹的纳米颗粒用于皮肤无损伤光动力疗法靶向治疗肿瘤；提出了仿生pH响应破膜大分子作为一种肿瘤治疗药物。通过破坏细胞膜完整性重塑肿瘤组织结构，提高聚合物胶束在肿瘤中的富集，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤转移。