刺激响应性仿抗菌肽高分子的合成、活性、与作用机制探索

仿抗菌肽化合物能模仿天然抗菌肽的基本结构特性从而模仿其抗菌作用，有望突破天然抗菌肽易被酶解以及肽类生产成本高的局限，在解决细菌耐药性问题方面具有广阔应用前景。如何提高其潜在体内药用吸收效率、降低药物副作用，亟待研究。本项目拟制备抗菌活性具有pH-响应性的"智能"仿抗菌肽化合物（iSMAMP），以期利用人体各部位局部环境的pH差异，帮助抗菌分子实现在感染部位定点作用、而不干扰未感染部位的正常菌群；并考查iSMAMP分子的分子量等重要结构参数如何影响其生物活性以及其抗菌活性响应pH变化的灵敏度；同时，将同步辐射小角X-射线散射技术与其他实验方法相结合，从磷脂膜的物理特性与环境pH这两个层面，考查影响iSMAMP分子与细胞膜相互作用的关键物理参数，获得对其抗菌机制的深入理解。预期研究结果既可为新型抗感染药的设计与优化提供实验与理论指导，也能为理解天然抗菌肽的作用机制提供参考。

细菌抗药性是当前全球公共卫生的严重威胁之一。鉴于一些细菌感染部位具有酸性微环境的特点，我们设计并制备了受酸性pH激活的仿抗菌肽高分子aSMAMPs。由于所得aSMAMP系列分子在生理pH（7.4）没有净剩正电荷、但在酸性pH（5.0）下具有净剩正电荷，这些分子表现出了酸激活的抗菌性能、而且没有显著的溶血毒性。然而，传统抗生素庆大霉素在酸性pH（5.0）下的抗菌活性相对其在生理pH（7.4）下降了约100倍。而且， aSMAMPs的溶血毒性相对于与其结构类似的传统仿抗菌肽高分子则下降了至少10倍。鉴于肿瘤部位微环境也呈酸性，我们尝试将aSMAMPs应用到抗药性肿瘤治疗，并取得了很好的疗效，显示aSMAMPs有更广阔的应用范围。基于成功制备出aSMAMPs的经验，我们尝试制备了既有表面隐身功能、又有细菌脂肪酶激活的抗菌活性的“智能”仿抗菌肽高分子。在项目开展过程中，我们除了通过赋予抗菌分子刺激响应性功能实现增强其活性、降低其毒性的目标，还尝试了更为简单的一次性将其所有疏水单体替换成亲水不带电单体的策略，并证实这一策略对于长链抗菌肽和长链仿抗菌肽高分子是行之有效的。