C19二萜生物碱植物源杀虫剂的发现、合成及作用机制研究

The synthesis and structure modification of active natural lead compounds is an important approach for the discovery of novel green pesticides. Diterpenoid alkaloids are the characteristic and active constituents of genus Aconitum and Delphinium plants with insecticidal activity. In the previous phytochemical and insecticide activity studies of the genus Aconitum plants, we got a C19-diterpenoid alkaloid, chasmanthinine, with significantly antifeedant activity. The C8 and C14 substituents have significant influence on activity based on the preliminary structure-activity relationship studies. Initial mechanistic investigation revealed that compound may act on calcium ion channel. On the basis of previous research, we plan to design and synthesis two series of C19 diterpenoid alkaloids on the principle of bioisosterism, to discover new botanical insecticides with high activity and simple structure. At the same time, the mechanism studies about Ca2+ signaling will be detailed discussed at cell and molecular levels. The implementation of the project will provide important information for the development of new type botanical insecticide with higher activity, lower toxicity, and clear interaction mechanism.

以植物源活性化合物为先导进行合成和结构修饰是新型绿色杀虫剂创制的重要手段。二萜生物碱是具有杀虫作用的乌头、翠雀属植物的特征性成分。前期从乌头属植物中发现了1个具有显著活性的C19型二萜生物碱—chasmanthinine，初步构效关系研究表明C8和C14位取代基对活性影响重大，作用机制研究显示其杀虫机理可能与胞内钙离子调控相关。由此，本申请拟在前期研究的基础上，以chasmanthinine为先导，采用生物电子等排原理，设计合成两个系列的C19二萜生物碱，用于活性和构效关系研究，以期得到高活性的新型植物源杀虫剂。同时采用电生理技术，从分子水平研究活性成分对钙离子通路的影响，探讨其杀虫作用机制，为高效、低毒、作用机理明确的新型植物源杀虫剂的创制奠定基础。

以植物源活性化合物为先导，用化学方法进行仿生合成和结构修饰是当前新型绿色杀虫剂创制的重要手段。本研究项目以前期发现的高活性二萜生物碱chasmanthinine为基础，围绕开发新型植物源杀虫剂的核心科学问题，对C19二萜生物碱的杀虫活性进行深入研究，取得了以下研究结果.在经典药物设计原则指导下，依据生物电子等排原理，对C19二萜生物碱母核的C8和C14位进行结构优化设计，合成得到系列C8和C14位不同取代基的衍生物共计68个，并考察了衍生物的构效关系。研究结果证实了前期活性研究结果的推测，为进一步的二萜生物碱结构修饰奠定了基础。另外，本研究还筛选了部分衍生物对昆虫SF6细胞的毒性。研究表明，脂肪侧链对提高细胞毒性具有重要意义，这为下阶段的研究提供了一定思路与依据。对高活性化合物的初步作用机制研究表明其可能与细胞凋亡有一定关系。同时完成了拟康定乌头和白喉乌头中二萜生物碱成分的系统研究，得到54个二萜生物碱，其中包括新化合物7个。对这些化合物的拒食活性和构效关系进行了研究。研究结果为植物分类学提供了依据，为乌头属植物的开发奠定了基础。.综上，本项目研究首次开展对C19二萜生物碱的结构修饰和构效关系研究，为开发新型植物来源、高效低毒杀虫药物奠定了基础。