吲哚二萜生物碱的全合成研究

Paspaline-type indole diterpenoids with complex and unique molecular structures have been shown to display important biological activities, which arouse extensive research interests in organic and pharmacological communities and lead to several total synthesis of these alkaloids. However, all previous syntheses required long synthetic steps for a single molecule and lacked flexibility and efficiency. Our proposal is focused on development of a convergent and collective strategy for the total synthesis of these indole diterpenoids. We will revolve on convergent synthesis, which unites FG, CD, and A rings through formation of E and B rings. Starting with construction of 6,8-DOBCO (FG rings) with our previously-established method and of CD rings via Pauson-Khand reaction, we might be able to forge the E ring by olefin Cross-Metathesis and SmI2-mediated reductive coupling reaction, providing the pentacyclic core (CDEFG). Stille coupling and Buchwald-Hartwig coupling will be used to unite the fragment of aniline derivatives and CDEFC rings and construct the B ring, leading to the collective total synthesis of the Paspaline-type indole diterpenoids including paspalinine, paspalicine, alflatrem, and paspalitrems A. Importantly, these synthetic studies will be essential for subsequent studies on the structure-activity relationship and lay the necessary ground for discovery and development of new drug molecules.

雀稗灵（paspaline）类吲哚二萜生物碱是一类具有特异复杂结构和重要生物活性的天然产物，因此吸引许多有机化学家对它们进行全合成研究。然而，目前的合成策略局限于单一个分子的合成，步骤比较长、效率比较低，难以应用于其他分子的合成。本提案重点在于开发新的合成策略以便应用于集合式全合成此类吲哚二萜生物碱。我们的合成策略以汇聚式合成思维为中心，以我们课题组长期对6,8-DOBCO的研究可高效构建FG环片段为出发点，采用Pauson-Khand反应实现CD环片段的构建，在两个片段基础上使用烯烃复分解等反应构建关键E环从而完成CDEFG环的构建，然后分别与不同结构的苯胺衍生物经Stille和Buchwald偶联实现paspalinine、paspalicine、alflatrem和paspalitrems A的集体全合成。本提案的合成研究将为研究吲哚二萜类生物碱的结构-活性之间的关系打下可靠的基础.

雀稗灵（paspaline）类吲哚二萜生物碱是一类具有特异复杂结构和重要生物活性的天然产物，因此吸引许多有机化学家对它们进行全合成研究。值得注意的是，Smith和Kuwahara完成了paspalinine和paspalicine的全合成。然而，这些先前的合成缺乏灵活性和效率。该提案旨在为吲哚二萜类化合物的集体全合成开发一种更有效的策略。经过四年的努力，我们完成了帕斯帕利辛，帕斯帕林和帕斯帕林-13-烯的全合成，该合成发表在《Angewandte Chemie》上。应该注意的是，我们最初提出的用于构建C / D环的Pauson-Khand反应是不成功的，因此我们开发了一个级联环闭合元反射来解决这个问题（C / D环构造）。我们最初提案中的第二个问题是Achmatowicz重新排列/环化以建造F / G环，这在先前报道的条件下并没有办法实现。因此，我们为Achmatowicz重排开发了一种新的温和、绿色条件（Fenton-Halide）（作为方法学发表在《ACS Catalysis》上）来构造F / G环。重要的是，我们首次发现Achmatowicz重排可以用Fenton-Halide实现，而且这种新的绿色条件也适用于许多其他氧化反应（氧化溴化，色胺的氧化溴环化，吲哚氧化），分别发表在《ACS可持续化学和工程》，《绿色化学》上。总之，我们实现了这个项目的目标，并开发了三种新的合成方法（芬顿卤化物），超越了这个项目，但也受到这个项目的启发。我们对帕司巴林衍生吲哚二萜的全合成是该领域的一个里程碑，我们的绿色化学（芬顿卤化物）有望改变以可持续和绿色方法制造分子的方式。