VEGF-B通过募集骨髓基质细胞并调控牙周炎症微环境影响牙槽骨再生的作用机制研究

Alveolar bone defects caused by periodontitis is the main reason for permanent teeth loss. Lacking teeth seriously affects the patient's chewing, pronunciation, appearance and other physiological and social functions. Various prostheses for missing teeth can still not fully compensate all the functions of natural teeth. Therefore, preventing of the teeth loss by regeneration of defected alveolar bone just meets the fabulous social needs. Periodontal inflammatory microenvironment and recurrence of periodontitis make special demands for the alveolar bone regeneration: to be faster and more stable, to be able to against infectious inflammation which inducing bone destruction. Based on the literature review and previous study, the applicant found that VEGF-B and its specific receptor VEGFR1 are tightly related to mouse bone development, bone marrow stromal cells recruitment, and M2 like macrophages infiltration. The aim of this study is to explore whether the use of VEGF-B in the defected area of alveolar bone can accelerate new bone formation and stabilize alveolar bone by recruiting bone marrow stromal cells, increasing the number of local adult stem cells, regulating macrophage polarization, and adjusting inflammatory microenvironment, moreover, to study the specific mechanisms of the above effects. The outcomes of this study will provide a new theoretical basis for the repair of alveolar bone defects caused by periodontitis and other infectious inflammation, further, provide a reference for the development of more effective clinical treatment strategies for these diseases.

牙周炎导致的牙槽骨缺损是成年人失牙的主要原因，牙齿缺失严重影响患者的咀嚼、语音、容貌等生理和社会功能，目前各种缺失牙的修复方法尚无法完全补偿天然牙的功能。因此，修复缺失牙槽骨以预防失牙具有广泛社会需求。牙周炎症微环境及其病情易反复的特征对牙槽骨再生提出了特殊要求——牙槽骨再生需要更快更稳定，并能一定程度上对抗感染性炎症造成的骨质破坏。在文献回顾和前期研究中，申请人发现VEGF-B及其特异性受体VEGFR1与小鼠骨发育、骨髓基质细胞募集、M2亚群巨噬细胞浸润有关。本课题的目的是探索在缺失牙槽骨应用VEGF-B是否可以通过募集骨髓基质细胞、增加局部成体干细胞数量、调控巨噬细胞极化，以改善炎症微环境，加快新骨形成且保持骨质相对稳定，并探究其中的具体作用机制。本课题的研究成果将为牙周炎导致的牙槽骨缺损以及其他感染性炎症导致的缺损组织修复与再生提供新的理论基础，为开发更加有效的临床治疗策略提供参考。

据我国第四次口腔健康流行病学调查显示，35-44岁的青壮年人群牙周问题的检出率高达90%，牙周病患者牙周组织炎症微环境导致的牙槽骨缺失是我国成年人失牙最主要的原因，若能恢复或部分恢复牙周炎患牙根周软硬组织缺损，尽可能保存患牙的功能，延长其使用寿命，将大大提高患者的生活质量，完善的牙周炎患牙保存治疗策略具有强烈而广泛的社会需求。牙周炎炎症微环境及其病情易反复的特征对牙槽骨再生提出了特殊要求——牙槽骨再生需要更快更稳定，并能一定程度上对抗感染性炎症造成的骨质破坏。既往研究发现血管内皮生长因子家族成员VEGF-B及其特异性受体VEGFR1可能与小鼠骨发育有关。本研究探究了VEGF-B对缺损修复中扮演重要角色的两种细胞——骨髓来源基质细胞和单核巨噬细胞的增殖、迁移和分化的作用，并建立了小鼠牙槽骨非感染型缺损模型以及感染型缺损模型，对VEGF-B是否对牙槽骨缺损修复产生影响进行了验证，同时利用转录组测序技术对产生上述影响可能的机制进行了初步探索。研究中发现VEGF-B对骨髓基质细胞和单核巨噬细胞的增殖没有显著影响，但对二者有明显化学趋化作用。VEGF-B能通过调控巨噬细胞向M2型极化来改善炎症微环境，上调抗炎因子表达，同时降低促炎因子表达。并且VEGF-B还在体外实验中表现出较强的促进骨髓基质细胞成骨分化的能力。动物实验结果表明，通过水凝胶在牙槽骨缺损局部缓释VEGF-B，可加速骨缺损的修复重建，并且能减缓牙周炎症造成的骨质破坏。转录组测序结果提示，不同浓度的VEGF-B促进骨髓基质细胞分化的机制可能有所不同；VEGF-B可能通过调节脂肪代谢和PPAR信号通路间接促进成骨分化。本研究成果可为牙周炎导致的牙槽骨缺损以及其他感染性炎症导致的缺损组织修复与再生提供新的理论基础，为开发更加有效的临床治疗策略提供参考。