骨髓造血组织调控骨髓浆细胞在免疫性血小板减少症中的作用及免疫干预研究

Immune thrombocytopenia (ITP) is a common autoimmune disorder characterized with bleeding. Bone marrow is one of the main organs that contribute to platelet destruction. Previous studies on ITP pathogenesis mainly focused on the adaptive immunity by which the immune cells killed platelets and megakaryocytes. Nevertheless, the local hematopoietic tissues of bone marrow, including megakaryocytes, eosinophils, and hematopoietic stromal cells, displayed abnormality in patients with ITP according to recent studies. These regional cells may constitute a pathological microenvironment that contributes to the development and progress of ITP by several mechanism, e.g., in our hypothesis, by maintaining survival and function of the specialized long-lived plasma cells. Here, we will investigate this hypothesis by studies on bone marrow samples from both ITP patients and two types of ITP murine models. This study may shed lights on new mechanisms of ITP pathogenesis by which the regional tissue regulates long-lived plasma cells as well as on novel targets that can be used for clinical treatment of ITP.

免疫性血小板减少症（ITP）是一种常见的自身免疫性出血性疾病，骨髓是ITP患者血小板破坏的重要场所。以往关于ITP发病机制的研究多专注于免疫细胞对于造血细胞（巨核细胞和血小板）的杀伤和破坏。近年来，我们和国内外研究者均发现ITP患者骨髓造血组织自身也存在异常改变。异常的骨髓造血组织（如巨核细胞、嗜酸性粒细胞和造血基质细胞）有可能通过构成病理性微环境，影响具有骨髓区域特异性的长寿命浆细胞的存活及功能，参与ITP的发病并导致疾病迁延不愈。本项目中，我们拟通过研究ITP患者骨髓标本并构建两种主动型ITP小鼠模型，从体外和体内两方面探讨骨髓区域特异性的造血组织（如巨核细胞、嗜酸性粒细胞和造血基质细胞）调控骨髓长寿命浆细胞参与ITP发病的作用及机制，深入探索可能的免疫干预措施，为ITP尤其是难治性ITP的治疗提供新的思路。

ITP是一种常见的自身免疫性出血性疾病，自身抗体介导的血小板被过度破坏是ITP发病的重要机制之一，骨髓作为血小板破坏的主要场所之一，具有持续性抗体分泌功能的长寿命浆细胞在其中具有重要作用。我们的研究发现：1. ITP患者浆细胞数目明显增加，通过分泌抗血小板自身抗体参与血小板破坏，蛋白酶体抑制剂硼替佐米通过抑制长寿命浆细胞蛋白酶体活性，诱导长寿命浆细胞凋亡，减少抗血小板抗体分泌，从而减轻ITP中抗体介导的血小板破坏；2. 巨核细胞在浆细胞的分化及功能维持中具有重要调控作用，ITP患者骨髓中巨核细胞分化及成熟障碍，应用罗米司亭或地西他滨能够抑制ITP患者中巨核细胞产生APRIL，从而影响浆细胞的生存及功能发挥，增加ITP小鼠血小板计数；3. ITP中存在巨噬细胞向M1过度极化的现象，表现在高表达共刺激分子、高分泌促炎性细胞因子，抑制抗炎性细胞因子产生，促进T细胞增殖能力增强而诱导耐受性T细胞能力减弱。大剂量地塞米松或全反式维甲酸能够纠正ITP患者体内异常极化的巨噬细胞，恢复其免疫耐受特性，同时抑制抗血小板自身抗体的产生；4. 骨髓中巨噬细胞对浆细胞的生存及功能维持具有重要作用，在继发性主动型ITP小鼠模型中，清除巨噬细胞后，浆细胞数目明显降低，具有分泌抗血小板抗体功能的浆细胞数目也明显降低，且骨髓中pre, pro B细胞比例增加，而成熟B细胞比例降低，提示巨噬细胞不仅影响浆细胞的生存及功能，同时影响B细胞的分化成熟。此外，我们通过构建条件性敲除小鼠模型，进一步探究其作用机制。我们的研究证实了ITP骨髓中存在区域特异性的免疫微环境，参与疾病的发生发展，我们的发现为揭示ITP的发病机制提供了新的补充，对ITP尤其是难治性ITP的治疗提供了新的思路