p38α调控米色脂肪产热和机体能量代谢的机制研究

Beige fat is a cluster of brown-like fat which develops in white adipose tissue in response to various stimuli. Since beige fat burns calories and generates heat through uncoupling protein 1 (UCP1), it holds great promise for the treatment of obesity and other metabolic diseases. p38α is an essential protein kinase for a wide range of signaling pathways, however, its role in beige fat thermogenesis and whole-body energy metabolism remains unclear. Previously, we found that adipose tissue-specific knockout of p38α promoted browning of white fat and enhanced the expression of thermogenesis-related genes. Further in vivo and in vitro studies suggested that p38α might regulate the activation of beige fat in a cell-autonomous manner rather than simply through a compensatory mechanism. Compared to control littermates, mice with adipose tissue-specific knockout of p38α had substantially less adipose tissue, and exhibited improved insulin sensitivity and glucose tolerance. These preliminary data indicate that p38α plays an important role in the regulation of beige fat thermogenesis and energy metabolism. Here we plan to discover the underlying molecular mechanisms, and test whether adipose tissue p38α could be an intervention target to activate beige fat for treating obesity and other metabolic diseases.

米色脂肪是特殊刺激条件下出现在白色脂肪组织中的类褐色脂肪。米色脂肪可以通过解偶联蛋白1燃烧脂肪产热，因此激活米色脂肪被认为是具有前景的治疗肥胖等代谢性疾病的新策略。p38α是机体重要的蛋白激酶，但脂肪组织p38α对米色脂肪产热的调控作用以及对机体能量代谢的影响尚不完全清楚。我们利用p38α脂肪组织特异性敲除小鼠研究发现，该小鼠在冷刺激下白色脂肪组织的褐脂化显著增强，产热相关基因的表达水平显著上调。进一步的体内外实验提示，p38α缺失导致的米色脂肪产热增多可以是米色脂肪细胞自主性的，而非通过简单的代偿机制。研究还发现脂肪组织p38α缺失小鼠体脂减少，胰岛素敏感性和葡萄糖耐受能力明显提高。这些前期研究结果提示，脂肪组织中的p38α参与了米色脂肪产热及机体能量代谢的调控过程。本项目将进一步阐明p38α的调控机制，探索以脂肪组织p38α作为干预靶点通过激活米色脂肪防治肥胖等代谢性疾病的可行性。

米色脂肪是特殊刺激条件下出现在白色脂肪组织中的类褐色脂肪。米色脂肪可以通过解偶联蛋白1燃烧脂肪产热，因此激活米色脂肪被认为是具有前景的治疗肥胖等代谢性疾病的新策略。早期研究表明，p38是褐色脂肪细胞中cAMP-PKA通路传递信号的枢纽，能够正向调控UCP-1的转录表达。然而，p38在体内脂肪组织特别是白色脂肪组织中的生理学作用在很大程度上依然是未知的。为此，我们构建了脂肪组织特异敲除p38α的小鼠，发现其脂肪含量低，代谢平衡得到改善，能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖发生。但是，p38α缺失对成年小鼠的棕色脂肪组织影响微弱，UCP-1表达、线粒体功能、核心体温和能量消耗速率都没有发生显著改变。相反，低温处理条件下，白色脂肪组织中p38α缺失能够显著促进此时的白色脂肪细胞米色化。与基因敲除小鼠类似，使用药物干扰白色脂肪组织内的p38活性也能够增强该组织中脂肪细胞的米色化进程并改善代谢状态。此外，我们体外研究数据表明，白色脂肪细胞p38α缺失显著促进其自身以自主方式进行米色化的重编程过程。从机制上讲，p38α的抑制会上调PKA及其下游转录因子CREB活性，使PKA与CREB形成闭环正反馈调控机制，从而促进UCP-1转录表达。从功能上讲，p38α成为低温条件下增强白色脂肪组织米色化的表型开关。综合结果表明，我们发现了p38α在白色脂肪组织米色化、维持机体能量稳态中的重要作用。我们的研究还表明，白色脂肪组织中的p38α，是一个潜在的对抗肥胖和代谢性疾病的重要药物研发靶点。